Вероятность развития болезни Альцгеймера во многом определяется генетическими факторами. В большинстве случаев мутации увеличивают этот риск, однако некоторые из них, наоборот, существенно его уменьшают. Новое исследование сосредоточено на механизмах, посредством которых действует так называемая мутация Крайстчерч – исследователи рассчитывают, что она послужит основой для разработки нового способа лечения нейродегенеративных заболеваний.
С увеличением продолжительности жизни все больше людей сталкиваются с нейродегенерацией. Этот процесс характеризуется гибелью нервных клеток, что негативно сказывается на работе мозга. Наиболее распространенным проявлением является болезнь Альцгеймера, заболевание серьезно влияет на память и когнитивные способности. Эффективных медикаментозных средств на данный момент не разработано, поэтому оно быстро прогрессирует, приводя к инвалидности и летальному исходу.
Вероятность развития болезни Альцгеймера во многом зависит от наследственности и генетических мутаций. Выявлены гены, изменения в которых напрямую связаны с нейродегенеративными процессами. Наиболее распространенным примером является ген аполипопротеина E ( apoE), мутации в котором встречаются у заболевших особенно часто.
К счастью, существуют и противоположные случаи, например, мутация Крайстчерч. Она также влияет на ген apoE, но связана с защитой от нейродегенеративного процесса — даже при наличии других, патогенных генетических факторов. Мутация названа в честь города Крайстчерч (Christchurch) в Новой Зеландии, где была впервые описана в 1980-е годы.
Подобная мутация, APOE3-R136S, характеризующаяся заменой аминокислоты аргинина на серин в положении 136 белка, была недавно выявлена у жительницы Колумбии. У многих ее сородичей наблюдались ранние случаи заболевания и смерти от болезни Альцгеймера, вызванные другой мутацией в гене пресенилина. Тем не менее, колумбийская пациентка прожила 77 лет и умерла от иной причины.
Авторы новой статьи для Nature Neuroscience решили выяснить, как работает мутация Крайстчерч. Они использовали трансгенные мышиные модели и культуру человеческих нейронов, в которых воссоздали ту же замену в аполипопротеине E. Это позволило выявить эффект мутации на процесс нейродегенерации.
Процесс развития болезни Альцгеймера характеризуется формированием в головном мозге двух видов отложений. Они состоят из бета-амилоида и тау-белка соответственно. Мутация Крайстчерч привела к значительному увеличению количества бета-амилоида, в то время как патология белка тау почти полностью отсутствует.
Это соответствует современным взглядам на то, что именно модификации тау-белка приводят к гибели нейронов и выраженным симптомам. Исследователи продемонстрировали, что защитная мутация также существенно уменьшает воспаление и атрофию тканей гиппокампа. Это структура мозга, отвечающая за сохранение памяти и наиболее уязвимая страдает при болезни Альцгеймера.
Согласно исследованиям, защитный эффект мутации обусловлен тем, что нарушается взаимодействие аполипопротеина E с гепарансульфат-протеогликанами. Эти молекулы, расположенные на поверхности клеток, выполняют, в частности, функцию помощи нейронам в поглощении тау-белка.
Предполагается, что полученные авторами результаты позволят разработать инновационную методику лечения болезни Альцгеймера.