Ученые впервые создали гибрид ДНК и белка в живых клетках.

Белки и нуклеиновые кислоты являются ключевыми молекулами, определяющими все биологические процессы. Несмотря на существенные различия в их свойствах, объединение этих молекул в одной гибридной структуре может создать полезный инструмент для генетики и медицины. Традиционно «гибриды ДНК с белком» получают посредством сложного органического синтеза, однако авторы новой статьи предложили более простой способ, основанный на использовании бактерий.

Основой всей молекулярной биологии служат три ключевых типа биомолекул: ДНК, РНК и белки. Каждый из них обладает уникальными характеристиками, которые порой было бы полезно объединить, но гибридные структуры, основанные на настолько различных по строению молекулах, встречаются в природе нечасто. Некоторые исследователи полагают, что молекулы, сочетающие свойства белков и нуклеотидов, могли играть важную роль на самых ранних этапах эволюции и при зарождении жизни, однако в современной клетке доказательств тому нет. В то же время подобные гибриды, например пептидо-нуклеиновые кислоты ( ПНК), получают путем химического синтеза.

Полученный результат ознаменовал собой значительный прогресс, опубликованный в Nature Chemical Biology. Статья посвящена описанию нового типа молекул, объединяющих элементы нуклеиновых кислот и белков — пептидо-нуклеобазные гибриды (peptide-nucleobase hybrid). В их структуре присутствует пиримидоновая группа, аналогичная молекулам, используемым клеткой для синтеза оснований ДНК и РНК.

Первоначально исследователи стремились идентифицировать новые белковые молекулы, обладающие способностью связывать ионы металлов, используя бактериальные системы. Одна из полученных молекул продемонстрировала желаемые характеристики, однако, вопреки ожиданиям, оказалась не белком, а гибридом, состоящим из двух различных типов биомолекул. В дальнейшем авторы работы прояснили молекулярные процессы, лежащие в основе этого неожиданного результата. Было установлено, что в формировании гибрида участвуют рибосомы – клеточные структуры, отвечающие за синтез белков, а также путь посттрансляционных модификаций белков RiPP. Этот путь приводит к изменению молекулы после ее синтеза на рибосоме посредством действия специфических ферментов.

Синтез гибридов включает в себя два этапа. На первом этапе комплекс фермента дегидрогеназы совместно с белками RRE и YcaO осуществляет превращение остатков аспарагина, входящих в состав исходного пептида, в шестичленные пиримидоновые кольца (гетероциклические соединения, состоящие из атомов углерода и азота). Затем фермент ацилэстераза распознает определенный участок на конце пептида, который формируется в ходе синтеза, и расщепляет его. Исходное соединение этой реакции способствует ее ускорению: остатки аминокислоты гистидина помогают аспарагинам того же пептида превратиться в гетероциклы.

Реакции проводились в пробирке, используя всего три компонента: исходный полипептид и два фермента. Для сравнения те же изменения были воспроизведены в бактерии Escherichia coli, которая является широко распространенной и легко культивируемой E. coli.

Использование метаболизма бактерий для получения подобных сложных и редких соединений значительно проще и экономичнее, чем органический синтез. Разработанный метод позволяет осуществлять масштабное производство молекул-гибридов и расширяет возможности их практического применения, в частности, в медицинской сфере. Это обусловлено тем, что они объединяют характеристики ДНК или РНК (эти белки способны к специфическому связыванию с определенными участками нуклеиновых кислот. Молекулы-гибриды позволяют целенаправленно воздействовать на молекулярные механизмы, лежащие в основе развития различных заболеваний.