Повышение количества клеток, формирующих половые клетки, обусловлено механизмом отбора, который имеет эволюционное значение. Более детальная информация стала доступна благодаря усовершенствованной технологии секвенирования ДНК.
В ходе эволюционного развития и селекционного процесса может наблюдаться позитивный отбор особей. При этом, благоприятные мутации распространяются в популяции, поскольку организмы, обладающие ими, лучше адаптированы к условиям жизни и размножению, или же селекционеры отбирают для дальнейшего размножения признаки, соответствующие их целям.
Позитивный отбор может проявляться на уровне отдельного организма: наиболее жизнеспособные клетки будут продолжать существовать, а организм будет стремиться производить их копии. В новом исследовании ученые представили доказательства того, что позитивный отбор оказывает значительное влияние на число связанных с серьезными заболеваниями мутаций на всех стадиях развития мужских половых клеток. Число сперматозоидов с такими мутациями растет с возрастом мужчины. Работа опубликована в журнале Nature.
Для анализа спермы исследователи применили инновационную технологию глубокого секвенирования NanoSeq. Предыдущие подходы не позволяли достичь необходимой точности. Сперму для исследования было собрано у 75 мужчин в возрасте от 24 до 75 лет. Для сопоставления процессов, протекающих в различных тканях организма, образцы крови были получены у мужчин в возрасте от 22 до 84 лет.
Ученые провели количественную оценку частоты аллельных вариантов (VAF) в различных категориях мутаций, встречающихся в сперматозоидах. Полученные данные были сопоставлены с прогнозами моделей, описывающих мутации в зародышевой линии.
Мутации, считающиеся нейтральными, с возрастом накапливались линейно. Так проявляется базовый для организма, зависящий от возраста процесс, не подверженный действию отбора. Однако число вредоносных мутаций в клетках пожилых мужчин существенно отклонялось от ожидаемого. Доля сперматозоидов, несущих мутации с потенциалом вызывать нарушения развития у ребенка на этапе формирования органов, оказалась в три раза больше, чем ожидали ученые. Для 30-летних мужчин доля таких сперматозоидов оказалась около двух процентов, для 70-летних — четыре с половиной процента.
Генетические изменения, влияющие на сперматогенез, участвуют в отборе качественных сперматозоидов. Установлено, что около двух третей этих мутаций тесно связаны с патогенными. Это указывает на то, что полезные изменения в геноме, способствующие отбору половых клеток, одновременно могут распространять и потенциально опасные мутации. Исследователи обнаружили зависимость распространенности таких драйверных мутаций от возраста мужчины.
По мнению исследователей, приблизительно 3,3% сперматозоидов содержат мутации, вызывающие заболевания. Приблизительно треть этих мутаций возникает в результате нейтральных мутационных процессов, еще треть связана с известными науке драйверными мутациями, а причины возникновения оставшихся мутаций пока не установлены. Это свидетельствует о наличии еще не идентифицированных драйверных генов или альтернативных селективных механизмов.
Заметным результатом исследования стало выявление того, что небольшая группа генов оказывает непропорционально большое влияние на общую картину мутаций: десять процентов из 374 генов, вызывающих подозрения, несут ответственность почти за 43 процента мутационной нагрузки. Шесть генов из этой группы (KDM5B, MIB1, SMAD6, PRRC2A, NF1 и PTPN11) объясняют более чем 20 процентов зафиксированных изменений. Это указывает на наличие в геноме человека областей, где отбор клеток зародышевой линии подвержен повышенному риску развития серьезных заболеваний.
Ученые не нашли связи между индексом массы тела, курением и употреблением алкоголя и числом опасных мутаций. Результат подтвердили на нескольких способах секвенирования генома. Это говорит о том, что сперма устойчива к внешним мутагенным воздействиям.
Данная работа расширяет наши представления о воздействии возраста отца на здоровье потомства. С течением времени в его половых клетках не только копятся опасные мутации, а происходит их активное клонирование и распространение. Повышенная частота появления у пожилых мужчин сперматозоидов с вредными мутациями указывает на влияние возраста отца на потомство.
Анализ данных указывает на существование эволюционных компромиссов в человеческом организме: мутации, способствующие улучшению качества мужских половых клеток, связаны с повышенным риском заболеваний у потомков. Более глубокое изучение данной проблемы необходимо для понимания эволюционного развития человеческого генома и разработки стратегий репродуктивной медицинской помощи.