Генетическая замена в иммунном белке сделала человека более подверженным раку по сравнению с приматами. Мутация позволяет опухолям деактивировать важный механизм защиты иммунной системы, что объясняет неэффективность некоторых видов иммунотерапии.
Хотя гены человека и шимпанзе, ближайших сохранившихся родственников, схожи более чем на 98%, люди чаще болеют раком. Это различие говорит о том, что в ходе эволюции человеческой линии возникли важные генетические отличия. Поиск этих различий может помочь понять причины предрасположенности людей к раку и найти новые пути борьбы с ним.
Иммунотерапия – одна из перспективных областей современной онкологии. Данный подход использует ресурсы иммунной системы пациента для уничтожения раковых клеток. CAR-T клетками Имеющая необычный антигенный рецептор и действующая через активацию Т-клеток, эффективна в лечении некоторых видов крови рака.
Эффективность иммунотерапии в борьбе с плотными опухолями, такими как рак молочной железы, яичников или толстой кишки, ограничена. Опухолевое окружение создает преграды, препятствующие работе иммунных клеток.
Comprehending these barriers is crucial for developing more universal and powerful treatment methods.
Белок выполняет центральную функцию в противораковой иммунной системе. Fas-лигандFasL (или фактор некроза, связываемый с белком 1) присутствует на поверхности активированных иммунных клеток, таких как Т-киллеры. При обнаружении раковой клетки Т-киллер связывает рецептор Fas на её поверхности через FasL. Это инициирует в раковой клетке апоптоз — программу самоуничтожения.
FasL является оружием иммунной системы, способным уничтожить клетки. Исследование посвящено причинам неэффективности этого оружия против твердых опухолей человека.
Учёные произвели тщательный анализ гена, определяющего белок FasL. Была проведена сравнительная характеристика последовательностей этого белка у людей и других приматов, среди которых шимпанзе и макаки-резусы. Результаты исследования… опубликованы в журнале Nature Communications.
В человеческой версии белка есть единственное решающее отличие: в позиции 153 аминокислотной цепи стоит серин, тогда как у остальных исследованных приматов в этом месте находится пролин. Эксперименты показали, что эта замена кардинально изменяет свойства белка. Человеческий FasL с серином оказался очень чувствительным к ферменту плазмину.
Плазмин Это протеаза, фермент, расщепляющий другие белки. Многие агрессивные солидные опухоли активно вырабатывают её, разрушая окружающие ткани и способствуя метастазированию. При встрече с человеческим FasL плазмин разрезает его, полностью инактивируя. В то же время FasL приматов с пролином устойчив к действию плазмина. Пролин стабилизирует структуру белка и защищает его от атаки фермента.
Для установления причинно-следственной связи исследователи провели ряд лабораторных тестов. Были созданы рекомбинантные белки: обычный человеческий FasL, FasL макаки-резуса и две гибридные версии. В одной из версий в человеческий FasL был возвращён «обезьяний» пролин, а в другой – наоборот, в FasL макаки вставлен «человеческий» серин. Результаты были чёткими: любая версия FasL с серином расщеплялась плазмином, а любая версия с пролином оставалась неповреждённой.
Учёные предположили, что защита человеческого FasL от плазмина восстановит противоопухолевую функцию. Гипотезу проверяли двумя способами: использованием апротинина, ингибитора плазмина, и антител, связывавшихся с FasL рядом места разреза и физически препятствующих доступу плазмина до цели.
Два подхода оказались действенными. При добавлении ингибитора или защитных антител человеческий FasL снова мог поражать раковые клетки в среде с высоким уровнем плазмина. Ученые планируют соединить существующие методы иммунотерапии с блокаторами плазмина для существенного повышения эффективности против实体чных опухолей.
Работа не только полезна для практики, но и проливает свет на сложную историю эволюционных компромиссов. Мутация, сделавшая людей более восприимчивыми к раку, могла быть полезной в другом аспекте. Авторы выдвинули гипотезу, что ослабление функции FasL могло способствовать увеличению размера мозга у предков человека.
Белок FasL регулирует апоптоз не только в иммунной системе, но и во время эмбрионального развития, в частности в нервной системе.
Уменьшение активности этого белка могло привести к меньшей гибели нейрональных клеток-предшественников, что способствовало увеличению коры головного мозга.
Более высокую умственную способность можно было получить в обмен на повышенный риск рака – это классический пример антагонистической плейотропии, при которой один ген воздействует по-разному на различные характеристики организма.
