Нуклеосомы, выполняющие роль основных структурных единиц при упаковке ДНК, как правило, не имеют упорядоченной и устойчивой формы, а находятся в искаженном состоянии. По мнению исследователей, именно такие незначительные изменения на микроскопическом уровне позволяют клетке контролировать активность генов, что, в свою очередь, влияет на развитие организма, его реакцию на воздействие окружающей среды и даже на вероятность возникновения заболеваний.
Нуклеосома, являющаяся основополагающей структурой хроматина и, следовательно, хромосом, ранее представлялась достаточно простой: около 147 пар оснований ДНК наматываются на белковый комплекс, состоящий из небольших ядерных белков – гистонов. Это приводит к формированию плотной упаковки генетического материала. В рамках такой модели нуклеосомы воспринимались как некие преграды, препятствующие доступу к ДНК белков, регулирующих активность генов. В связи с этим исследователи предполагали, что экспрессия генов определяется борьбой – либо ДНК находится в «закрытом» состоянии, связанная нуклеосомой, либо остается «открытой» для функционирования.
Фактически, накопленные за прошедшие годы данные свидетельствуют о том, что ситуация оказывается куда более запутанной. В частности, ученые выявили нетипичные формы нуклеосом, такие как неполные структуры, лишенные части гистонов, или временно «раскрученные» фрагменты ДНК. Изучение этих состояний затруднено, поскольку применяемые методы либо повреждают структуру хроматина, либо не обеспечивают визуализацию деталей на уровне отдельных молекул.
Авторы новой научной работы, опубликованной в журнале Nature, ученые разработали метод, получивший название IDLI. Он позволяет сканировать отдельные волокна хроматина и выявлять, какие участки генома блокированы белками, а какие открыты. Для этого исследователи применили фермент, который отмечает открытые участки ДНК, и провели секвенирование ее длинных фрагментов. Последнее позволяет фиксировать эти метки на уровне отдельной молекулы. Затем полученные данные проанализировали с использованием машинного обучения и реконструировали структуру нуклеосом с высокой степенью точности.
Полученные данные оказались непредсказуемыми: структура более 85 процентов нуклеосом в стволовых клетках мышей была «деформирована», что приводило к доступности участков ДНК, находящихся внутри них. Это говорит о том, что нуклеосома – не фиксированная структура, а динамичная, способная частично «открываться» в различных точках.
Выявлено, что подобные изменения не являются случайными. Они связаны с типом клеток, активностью генов и наличием определенных белков — транскрипционных факторов. Данные белки способны непосредственно деформировать нуклеосомы, что упрощает доступ к необходимым участкам генома. К примеру, факторы CTCF, SOX2 и FOXA2 модифицируют структуру нуклеосом в точках, где они взаимодействуют с ДНК, тем самым воздействуя на экспрессию генов.
Установлено, что подобные структурные преобразования формируются в процессе роста организма. При дифференцировке клеток и даже в зрелых тканях нуклеосомы демонстрировали характерные паттерны искажений, связанные с функцией конкретной клетки.
Новые исследования пересматривают общепринятое понимание организации ДНК в клетке. Оказалось, что это не фиксированная структура, а динамичная система, в которой нуклеосомы непрерывно изменяют свою форму. Данные трансформации играют ключевую роль в регулировании активности генов. В будущем это открытие может способствовать более глубокому пониманию механизмов развития заболеваний, в том числе онкологических, и предоставить инновационные методы воздействия на работу генов.