Злокачественные опухоли яичников часто становятся устойчивыми к традиционным методам лечения. В большинстве случаев с заболеванием борются хирургическим вмешательством и повторными циклами химиотерапии, основанной на препаратах группы платины. Вначале опухоль хорошо реагирует на терапию, но затем неизбежно развивается лекарственная устойчивость. Это приводит к рецидиву примерно у 80% пациентов в течение 6–12 месяцев после химиотерапии.
Учёные ФНКЦ ФХМ им. Лопухина ФМБА России и МФТИ с коллегами изучили это явление на клеточном уровне и пришли к выводу, что погибающие опухолевые клетки могут сделать соседние выжившие опухолевые клетки более агрессивными и устойчивыми к лечению. Результаты исследования подчеркивают, что межклеточная коммуникация может быть одним из ключевых факторов резистентности к терапии рака яичников. опубликована в журнале Nature Communications.
Несмотря на терапевтические успехи, рак яичников сохраняет самый высокий уровень смертности среди злокачественных опухолей женской половой системы. Долгое время приобретение клетками устойчивости к лекарственным средствам считалось исключительно внутренним молекулярным процессом. Новые данные свидетельствуют о сценарии, в котором гибель опухолевых клеток вследствие первоначальной терапии способствует размножению выживших клонов. Согласно данным секвенирования РНК одиночных клеток, устойчивые субпопуляции раковых клеток яичников либо существуют с самого начала опухоли и увеличиваются после химиотерапии, либо образуются в процессе ее проведения. Точный механизм, управляющий ускоренным разрастанием устойчивых клонов, остается неизвестным.
Исследованием авторов посвящено изучению процесса формирования у раковых клеток яичника устойчивости к химиотерапии. Выявлено, что во время лечения опухолевые клетки увеличивают выделение внеклеточных везикул, которые передают соседним клеткам устойчивость к препаратам. Анализ секреции погибающих под воздействием химиотерапии раковых и нормальных клеток в условиях ex vivo и in vitro позволил обнаружить сигнальные молекулы, участвующие в механизме развития химиорезистентности. , — рассказала об исследовании Виктория ШендерАвтор публикации – руководитель лаборатории молекулярной онкологии Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина ФМБА России.
Химиотерапия обладает высокой токсичностью, из-за чего врачи не могут сразу ввести дозу препарата, достаточную для уничтожения всех опухолевых клеток. Процесс этот сложен, часть опухолевых клеток может существовать в виде скоплений. — Сфероидов, которые просто скрыты в глубине других клеток. , — Либо быть защищенными фиброзной оболочкой, что усложняет проникновение лекарств. Во время химиотерапии погибающие опухолевые клетки становятся частью микроокружения опухоли, высвобождая молекулы, стимулирующие рост оставшихся клеток. Хотелось понять этот процесс в организме. Карциномы яичников – уникальная модель для таких исследований. , — отметил Георгий АрапидиГлавный специалист лаборатории системной биологии ФНКЦ физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина, преподаватель кафедры молекулярной и трансляционной медицины МФТИ.
Часто рак яичников сопровождается асцитом — избыточным скоплением жидкости в брюшной полости, вызванным распространением опухолевых клеток с пораженного яичника. В таких ситуациях лечение начинается не с операции, а с предоперационной химиотерапии для уничтожения максимально возможного количества опухолевых клеток. Химиотерапия обычно приводит к уменьшению объема асцита на 80%. При этом в асците опухолевые клетки вместе с иммунными и стромальными клетками формируют уникальную микросреду, которая способствует развитию рака, химиорезистентности и подавлению иммунной системы.
Ученые исследовали данную микросреду, используя пары аспиратов из брюшины у одного и того же пациента до и после химиотерапии.
Анализ изменения белкового состава под влиянием химиотерапии выявил увеличение количества белков, участвующих в регуляции сплайсинга пре-мРНК, обычно локализованных в ядре. Выявлено, что асциты после химиотерапии, богатые такими белками, способствуют появлению более агрессивного фенотипа опухолевых клеток.
У таких клеток наблюдается усиление экспрессии генов, связанных с регуляцией клеточного цикла и репарацией ДНК, что крайне важно для эффективной защиты от цисплатина.
Эксперименты in vitro с использованием клеточных линий подтвердили полученные данные. Биохимические исследования показали, что клетки, получившие дозу внеклеточных везикул с компонентами сплайсосомы, демонстрируют более эффективный процесс репарации ДНК, быстро реагируют на стресс и ускоряют восстановление ДНК после химиотерапии. , — подытожила Виктория Шендер.
Изучение механизмов внеклеточных сигнальных сетей и создание способов их подавления может улучшить результативность обычной химиотерапии.
Учёные из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины им. Ю.М. Лопухина, Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина-Овчинникова, МГУ, Института биофизики будущего МФТИ, Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева, Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирского государственного университета, Казанского федерального университета, Национального медицинского научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, Российского научного центра рентгенорадиологии, Exosome Analytics (Франция), Шаньдунского университета (Китай), Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, НИИ системной биологии и медицины Роспотребнадзора приняли участие в исследовании.
Шендер В.О., Ануфриева К.С., Шнайдер П.В. и др. Терапия индуцирует секрецию компонентов сплисосомы, опосредующюя про-выживающее взаимодействие между клетками рака яичников. Nat Commun 15, 5237 (2024).
Информация от Центра научной коммуникации МФТИ.
Источник фото: ru.123rf.com