Российские исследователи разработали принципиально новый препарат для терапии болезни Бехтерева, не имеющий аналогов в мире. В 2024 году Сенипрутуг был зарегистрирован в России, и в данный момент проводятся многоцентровые клинические испытания второго и третьего этапов.
В интервью для портала «Научная Россия» Александр Михайлович Лила рассказал о болезни Бехтерева, ее проявлениях и сложностях, возникающих при ранней диагностике, а также о механизме действия нового лекарственного средства и перспективах применения фундаментальных знаний, полученных в ходе исследований, для создания других разработок.
Александр Михайлович Лила ― директор Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, главный внештатный специалист-ревматолог Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, заслуженный врач Российской Федерации. Получил образование в Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, служил врачом поликлиники и ординатором терапевтического отделения военного госпиталя Ракетных войск стратегического назначения. Является членом президиума Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» и награжден Орденом Пирогова.
― Российские ученые впервые в мире создали и приступили к внедрению лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Бехтерева. Можно ли считать это прорывом в фармакологии?
— Это знаковое событие не только для фармакологии, но и для клинической медицины, имеющее большое значение как для системы здравоохранения России, так и для отечественной ревматологии. Приятно отметить, что это достижение принадлежит российским ученым — академику С.А. Лукьянову и его коллегам.
― Какова значимость болезни Бехтерева как проблемы для пациентов, живущих с этим заболеванием, и для современной клинической практики в целом?
― Заболеваемость болезнью Бехтерева, также известной как аксиальный спондилоартрит, в общей популяции обычно составляет от 0,1% до 0,2%, что значительно ниже распространенности другого серьезного ревматического недуга — ревматоидного артрита ( по информации на 2024 г., в России зафиксированы около 250 тыс. пациентов с болезнью Бехтерева; в мире диагноз зарегистрирован примерно у 20 млн человек. ― Примеч. ред. ). Заболевание проявляется выраженными болями и скованностью в позвоночнике, и без соответствующего лечения, направленного на причину развития болезни, уровень жизни пациентов значительно снижается.
Впервые это заболевание было описано В.М. Бехтеревым еще в 1892 году, который определил его как «одеревенелость позвоночника». С момента публикации прошло более 130 лет, и даже сейчас во всем мире корректная диагностика запаздывает от появления первых клинических признаков на пять-семь лет. Таким образом, несмотря на достаточно глубокое изучение этой патологии, диагноз по-прежнему выставляется с существенной задержкой.
― Почему сложилась такая ситуация?
― На это влияет несколько факторов. Заболевание обычно начинается в относительно молодом возрасте – от 18 до 25 лет. Допустим, у молодого человека возникли боли в спине. Он может обратиться к матери или коллегам, которые посоветуют ему принять диклофенак, и на время боль утихнет. Или он пойдет к массажисту или физиотерапевту, и их методы также временно облегчат симптомы. Однако, несмотря на отсутствие ярко выраженных жалоб, заболевание постепенно прогрессирует, а точный диагноз часто устанавливается уже на более поздних, серьезных стадиях.
― Что произойдет, если молодой человек обратится не к матери или массажисту, а пойдет в поликлинику? Способен ли врач безошибочно определить диагноз?
— Этот вопрос вызывает серьезное беспокойство и у нас, ревматологов. Обычно пациент, страдающий болями в суставах и позвоночнике, сначала обращается в поликлинику, где его осматривает терапевт или врач общей практики. В результате первичного осмотра они могут не всегда распознать боли в спине у молодого человека как признак болезни Бехтерева. В случае возникновения диагностических сложностей последует направление к ревматологу для проведения дифференциальной диагностики и уточнения диагноза.
В связи с этим, мы вместе с терапевтами активно создаем учебные программы, направленные на раннюю диагностику ревматических заболеваний. Два пилотных образовательных мероприятия для врачей были организованы в Казани и Туле. Первоначально наблюдалась некоторая тенденция к гипердиагностике, однако в дальнейшем было отмечено значительное уменьшение времени от появления первых признаков болезни до установления точного диагноза. Этот период составил в среднем три года. Значительную роль сыграло размещение в рабочих кабинетах врачей наглядных материалов (таблиц, алгоритмов), посвященных ранней диагностике. Признаки, которые могут свидетельствовать о наличии заболевания, достаточно неспецифичны: это жалобы на боли в поясничном отделе позвоночника у молодых людей, возникающие в ночное время или по утрам, которые ослабевают после физической активности (зарядки), утренняя скованность, продолжающаяся более часа, и положительный эффект от применения нестероидных противовоспалительных средств. Для целенаправленного выявления заболевания существуют также лабораторные исследования и инструментальные методы (рентгенография, ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография), способные достоверно подтвердить диагноз.
― Можно ли добиться положительных результатов в лечении болезни на ранней стадии без использования новейшего лекарственного средства?
― С начала 2000-х годов в мире, включая Россию, стали применяться новые лекарственные средства – генно-инженерные биологические препараты, совершившие прорыв в ревматологии. Благодаря их использованию в лечебной практике, ремиссия стала достижима для 50–60% пациентов, страдающих различными ревматическими заболеваниями.
Эти лекарственные средства значительно расширили спектр возможностей в терапии многих аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем, у двадцати–тридцати процентов пациентов они могут быть неэффективны, что связано с разными факторами. В частности, у некоторых больных организм вырабатывает антитела к препаратам вследствие развития инфекционных осложнений, таких как туберкулез и другие. Кроме того, любое лекарственное средство может вызывать нежелательные эффекты, препятствующие его дальнейшему применению, например, увеличение показателей активности печени.
Благодаря новому препарату, обладающему уникальным способом воздействия, возрастают шансы на успех, даже для тех пациентов, кому не помогли предыдущие методы лечения.
― Какова ключевая особенность нового препарата? Прекращает ли он развитие болезни или лечит ее, полностью устраняя причину?
― Проблемой занималась научная группа во главе с академиком С.А. Лукьяновым на протяжении примерно 20 лет. Исследователи определили, что на Т-лимфоцитах есть рецепторы, характерные исключительно для HLA-B27-к положительных пациентов, у которых диагностирована болезнь Бехтерева. Впоследствии, российская фармацевтическая компания, специализирующаяся на производстве высокотехнологичных препаратов, создала антитело, направленное на эти Т-при использовании нового препарата достигается полное уничтожение популяции клеток, экспрессирующих данные рецепторы, при этом не затрагиваются другие компоненты иммунной системы.
Соответственно, уничтожая определенный набор Т-для воздействия на лимфоциты, являющиеся причиной заболевания, используется метод лечения, отличающийся от альтернативных подходов. Это позволяет расширить круг пациентов, которые могут положительно отреагировать на терапию. Болезнь Бехтерева – это состояние, не поддающееся полному излечению, однако достижение ремиссии имеет важное значение для улучшения качества жизни пациента, поскольку заболевание не прогрессирует и остается в стабильном состоянии.
Имеет значение, что это открытие может послужить основой для выявления аналогичных уникальных комбинаций при других болезнях. Исследовательская группа под руководством С.А. Лукьянова продолжает свою работу, включая исследования в НИИ ревматологии им. В.А. Насонова, где сейчас изучаются системная красная волчанка и псориатический артрит. Ожидается, что в скором времени может быть разработан препарат, который окажется эффективным и при данной патологии.
— Является ли этот препарат для однократного использования или требуется его длительный прием?
— Это лекарственное средство вводится внутривенно посредством инъекций. Повторная инфузия осуществляется через три месяца после первой, после чего препарат вводят каждые полгода. В случае наступления ремиссии возможно увеличение интервалов между инъекциями или снижение дозировки.
Применение современных лекарственных средств показало наличие еще одной проблемы – возможность наступления состояния ремиссии без медикаментозного воздействия. Это проявляется в том, что после продолжительного лечения пациент может предложить временно прекратить прием препаратов. Однако, хотя ремиссия может сохраняться некоторое время после отмены терапии, существует риск обострения. Следует отметить, что, несмотря на использование современных высокоэффективных методов лечения, диагноз остается за пациентом пожизненно.
― Введение препарата каждые полгода – довольно высокая частота. Какова его доступность?
― В реальности, необходимость введения препарата всего один раз в полгода встречается нечасто. Существует немало заболеваний, для лечения которых требуется непрерывный прием лекарств или инъекции каждые одну-две недели или ежемесячно.
В плане доступности, отличительной особенностью этого препарата является то, что он уже прошел регистрацию и присутствует на рынке, при этом продолжаются вторая и третья фазы клинических испытаний. Это означает, что лекарственное средство доступно для использования, однако врачи продолжают сбор данных. В настоящее время отбор пациентов и введение препарата осуществляются в четырех крупных медицинских учреждениях: два находятся в Москве, включая наш институт, и по одному – в Санкт-Петербурге и Новосибирске. Назначение препарата сопряжено с определенными ограничениями, связанными с необходимостью строгого соответствия показаниям и последующим анализом полученных данных в крупных научно-исследовательских центрах.
В настоящее время сенипрутуг получают свыше 500 пациентов в рамках клинических испытаний и более 50 – в обычной клинической практике. Многие пациенты, ознакомившись с информацией о новом лекарственном средстве, желают пройти соответствующую терапию. Однако для любого метода лечения существуют свои показания и ограничения. В настоящее время в исследование вовлекаются пациенты с болезнью Бехтерева, ранее не получавшие генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Это одно из ключевых условий. В дальнейшем перечень показаний к применению сенипрутуга может быть расширен.
― Применение данного препарата начато относительно недавно. Существует ли вероятность возникновения непредвиденных сложностей в ходе клинических испытаний и какие могут быть негативные последствия после его введения?
― Мы уже хорошо знакомы с реакциями организма на данный препарат, и, безусловно, его использование должно осуществляться под контролем врачей. После введения лекарственного средства происходит быстрое уничтожение значительного числа лимфоцитов, обладающих определенными свойствами Т-клеточных рецепторов, что нередко приводит к повышению температуры тела пациентов до 40 ° В связи с этим была создана схема премедикации, предполагающая введение пациенту накануне инфузии ряда препаратов в определенной последовательности для предотвращения нежелательных реакций.
Многолетние клинические исследования лекарственных средств, в которых участвуют тысячи пациентов, позволяют выявить побочные действия, которые могут не проявляться сразу. К примеру, использование ингибиторов янус-киназ для терапии ревматоидного артрита может спровоцировать тромбозы у людей старше 65 лет. Данный факт не был установлен сразу, однако после получения подтверждений эта информация была учтена при корректировке рекомендаций по применению препаратов данного класса, в которые были внесены определенные ограничения.
В отношении сенипрутуга пока не зафиксировано иных реакций, кроме гиперчувствительности. Также изучается перспектива использования препарата в терапии болезни Бехтерева у пациентов, страдающих гепатитом и ВИЧ-инфекцией, поскольку он не оказывает подавляющего воздействия на иммунитет.
― Необходимы ли какие-либо дополнительные восстановительные мероприятия, такие как лечебная физкультура, после использования нового лекарственного средства?
― Введение лекарственного средства само по себе не предполагает необходимости в дополнительных реабилитационных процедурах, однако пациентам с болезнью Бехтерева, вне зависимости от применяемого медикаментозного лечения, рекомендуется регулярно выполнять лечебную физкультуру. Данное заболевание затрагивает позвоночник, крупные суставы и связки, и физические упражнения помогают сохранять их функциональность, а также облегчают болевые ощущения.
Лечение требует согласованных действий как со стороны врача, так и со стороны пациента, и предполагает значительные усилия. Без активных действий невозможно справиться с болезнью.
― Известны ли даты завершения клинических испытаний препарата?
― Для успешного завершения клинических испытаний требуется привлечение достаточного числа пациентов. Ожидается, что вторая и третья фазы будут завершены в течение двух лет, что позволит получить дополнительные сведения об эффективности препарата. Тем не менее, на данный момент у нас имеется достаточный объем клинических данных, позволяющих рекомендовать данную терапию.
Несмотря на это, поступление новых научных данных и их изучение способны стимулировать дальнейшее совершенствование существующей платформы. Например, академик С.А. Лукьянов на IX съезде ревматологов РФ в июле текущего года представил основной доклад, в котором указал на наличие идей относительно внесения изменений в препарат с целью улучшения его действенности.
― Что вы имеете в виду под повышением эффективности?
― Как я уже говорил, реакция на терапию у разных пациентов может отличаться. Следует учитывать, что любое лекарственное средство оказывает разное воздействие – для одних оно более эффективно, для других – менее. Реакции организма также существенно различаются. Повышение эффективности препарата возможно, в частности, за счет воздействия на более широкий диапазон рецепторов, что позволит охватить больше пациентов.
― Препарат попадет в ОМС?
― Я так думаю. Сегодня все пациенты получают лечение безвозмездно.
Финансирование использования генно-инженерных биологических препаратов в России осуществляется посредством федеральных и региональных программ. Согласно последним сведениям, данный вид терапии получают 9,5% пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями. Однако, по мнению специалистов, она должна быть доступна для 15-25% пациентов с аналогичными заболеваниями. Именно к этому мы и стремимся.
― Оказалось ли создание первого в мире препарата такого типа значимым фактором для повышения авторитета российской медицинской науки в мировом сообществе?
― Данная разработка стала темой статьи, которая появилась на страницах одного из самых авторитетных изданий The Lancet, и впоследствии многие исследователи ссылались на нее в своих научных работах. В прошлом году на конгрессе APLAR в Сингапуре сенипрутугу был посвящен отдельный информационный стенд, который также был очень востребован иностранными коллегами. То есть интерес к разработке огромный.
― На ваш взгляд, смогут ли производственные мощности обеспечить выпуск требуемого объема лекарственного средства после завершения клинических испытаний и роста числа пациентов, которым оно потребуется?
― Я полагаю, что это так. Наш опыт производства других высокотехнологичных лекарственных средств, применяемых в ревматологии в России, свидетельствует об отсутствии проблем и дефицита. Безусловно, остается вопрос цены, однако в настоящее время ситуация не кажется неразрешимой, и если пациенту требуется этот препарат, он его получит. Кстати, в последние годы около 80% госпитализированных пациентов НИИ ревматологии – это не жители Москвы, а пациенты из различных регионов Российской Федерации.
В дополнение к этому, мы осуществляем специализированную работу с врачами федеральных округов: два-три раза в год организуются образовательные мероприятия для ревматологов, рентгенологов, педиатров и терапевтов. Такое решение было принято после анализа качества инструментальной диагностики болезни Бехтерева в одном из регионов, показавшего, что диагнозы сходятся лишь в 50% случаев. Это связано с тем, что на начальных этапах развития заболевания характерные рентгенологические признаки могут отсутствовать. В связи с этим, ревматологам необходимо не только изучать заключения рентгенологов, но и самостоятельно проводить анализ рентгенограмм (МРТ-снимков) и формулировать собственные выводы. Это критически важно для ранней диагностики, поэтому повышение квалификации является приоритетной задачей.
― Это поднимает вопрос о том, какова текущая ситуация с числом ревматологов в России.
― Я могу назвать конкретное число: 1580 специалистов.
― Как будто бы мало…
― Да, этого не хватает. Проблема носит общий характер, поэтому мы активно вовлекаем в эту специализацию молодых коллег. Заслуживает внимания тот факт, что интерес к ревматологии в последние годы значительно увеличился, в том числе как следствие недавней пандемии COVID-19: одним из признаков инфекции стал цитокиновый шторм, который на ранних стадиях приводил к гибели людей в большом количестве. Выяснилось, что для подавления этого осложнения наиболее результативными оказались глюкокортикоиды и ингибиторы интерлейкина-6 – эти последние были изначально созданы для лечения ревматоидного артрита. Обширный опыт их применения в ревматологии позволил оперативно обмениваться информацией с врачами других специальностей. Это также способствовало росту интереса молодых специалистов к нашей области, и мы рассчитываем на увеличение числа ревматологов в обозримом будущем.
Интервью состоялось при содействии Министерства науки и высшего образования Российской Федерации