В Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН ведется разработка российского лекарственного средства для лечения метаболического синдрома и сахарного диабета второго типа, связанного с ним. Лекарство состоит из молекулы, созданной путем объединения производного фенилпропановой кислоты и терпеноидами – органическими соединениями, присутствующими в растениях, хвой и эфирных маслах.
«Метаболический синдром характеризуется наличием нескольких взаимосвязанных факторов, таких как повышенные показатели глюкозы и холестерина в крови, избыточный вес и повышенное артериальное давление. Их совокупное воздействие способно спровоцировать развитие серьезных патологий, в том числе болезней сердца и сосудов или сахарного диабета. В настоящее время разработаны медикаменты, направленные на коррекцию уровня глюкозы или на улучшение липидного профиля, однако препаратов, оказывающих комплексное воздействие на оба этих аспекта, доступно немного», — отмечает младший научный сотрудник лаборатории физиологически активных веществ НИОХ СО РАН Михаил Евгеньевич Блохин.
Новосибирское объединение химиков работает над созданием веществ, способных воздействовать на рецепторы PPAR – группу ядерных рецепторов, участвующих во многих процессах, включая регуляцию углеводного и липидного обмена. Активация PPAR-α помогает нормализовать липидный обмен (дислипидемия), снизить уровень холестерина и массу тела. Стимуляция PPAR-ɣ уменьшает инсулинорезистентность. За прошедшие 20 лет исследований PPAR был найден новый тип соединений – глитазары, которые объединяют в одной молекуле свойства α- и ɣ-агонистов. В настоящее время в мире разработано приблизительно 15 препаратов этого типа. Однако, все фазы клинических испытаний успешно завершили и получили одобрение для использования только два препарата – один в Индии, другой в Китае; других подобных средств в мире не существует.
Новосибирские исследователи планируют разработать лекарственное средство для лечения метаболического синдрома и сахарного диабета, используя проверенный клиническими испытаниями фармакофорный фрагмент фенилпропановой кислоты. Для этого они модифицировали его, добавив компоненты, полученные из природных соединений: дигидробетулоновой и изопимаровой кислот (выделяемых из экстракта коры березы и смолы хвойных деревьев), а также монотерпеноидов, содержащихся в эфирных маслах растений.
«В молекуле можно выделить два основных компонента: фармакофорная часть, отвечающая за непосредственное взаимодействие с активным центром рецептора, и липофильный фрагмент, который обеспечивает транспорт через клеточную мембрану, а также способствует дополнительным гидрофобным связям с аллостерическим участком рецептора, – поясняет Михаил Блохин. Попробую объяснить это через метафору: представьте, что молекула подобна ключу. Жесткий фармакофор, как бородка ключа, точно соответствует “замку” – активному центру. Но для эффективного связывания необходима “рукоятка” – липофильный фрагмент, обеспечивающий правильное расположение и формирующий дополнительные контакты с гидрофобной поверхностью рецептора. Функцию этой “рукоятки” выполняют фрагменты природных соединений».
В результате проведенных исследований на генетически модифицированных мышах было установлено, что полученные соединения значительно уменьшают концентрацию глюкозы и холестерина в крови, не оказывая при этом вредного влияния на ферменты печени. Данный эффект был зафиксирован при сопоставлении с результатами, полученными для контрольной группы, а также для животных, которым вводили тезаглитазар – разработку компании «АстраЗенека», которая не прошла клинические испытания из-за токсичности для печени).
«Михаил Блохин подчеркивает, что природные соединения не только проявляют биологическую активность и широко встречаются на территории России, но и характеризуются безопасными путями метаболизма, что обеспечивает их благоприятное усвоение организмом.
Еще одним достоинством препарата, разработанного в Новосибирске, является его способность оказывать длительное воздействие, в отличие от кратковременного действия, характерного для многих широко используемых лекарственных средств для лечения диабета.
В настоящее время исследователи НИОХ СО РАН в сотрудничестве с коллегами из ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» выполняют исследования соединений с использованием клеточных тест-систем. Основная цель – определить в количественном выражении степень взаимодействия соединений с различными подтипами рецепторов PPAR – альфа (PPAR-α) и гамма (PPAR-ɣ). Эти эксперименты имеют решающее значение, поскольку последние исследования показывают, что интенсивная активация PPAR-ɣ может быть связана с кардиотоксичностью. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство обладало сбалансированной активностью в пользу PPAR-α, что позволит сохранить высокую эффективность и уменьшить вероятность нежелательных последствий. Для достижения этой цели в ФИЦ ИЦиГ СО РАН разрабатывается отечественная тест-система, основанная на клеточных линиях, которая обеспечит точное определение силы и избирательности связывания новых соединений с целевыми рецепторами.
«В настоящее время мы располагаем несколькими соединениями-лидерами, которые демонстрируют высокую биологическую активность и незначительную токсичность. Полученные патенты позволили нам перейти к этапу поиска производственных мощностей и инвесторов для реализации доклинических испытаний. Наши разработки выглядят многообещающе даже в сравнении с существующими на мировом рынке лекарственными средствами (в России аналогичные препараты не выпускаются). Пациентам больше не потребуется принимать отдельные лекарства от ожирения, для снижения уровня глюкозы и холестерина – достаточно будет однократного приема одной таблетки в день. Таким образом, наша разработка способна оказать помощь большому числу людей, страдающих метаболическим синдромом и сахарным диабетом, а в случае успешного завершения клинических испытаний может стать третьим в мире зарегистрированным препаратом такого класса, что станет значительным шагом к укреплению технологического лидерства России в сфере терапии метаболических заболеваний», – заключает Михаил Блохин.
Работа была выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 24-25-00120), который направлен на создание новых лекарственных средств для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных проблемами в обмене липидов и глюкозы).
Данный материал создан при финансовой поддержке гранта, предоставленного Министерством науки и инноваций Российской Федерации, в рамках проведения Десятилетия науки и технологий.
Автор: Диана Хомякова