Сотрудники Московского физико-технического института (МФТИ) в сотрудничестве с исследователями из Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и Института биоорганической химии имени М.М. Шемякина провели систематизацию процессов редактирования РНК, наблюдаемых в раковых клетках. Исследователи установили, что для поддержания жизнедеятельности раковые клетки способны вносить изменения в РНК своих генов. Ученые надеются, что отредактированные опухолевые РНК в перспективе смогут использоваться в качестве новых биомаркеров для диагностики, прогнозирования и персонализированного лечения онкологических заболеваний. Результаты исследования были опубликованы в международном научном журнале Frontiers in Bioscience-Landmark.
Редактирование РНК – это значимый природный клеточный процесс, в ходе которого специализированные ферменты модифицируют уже образовавшиеся молекулы РНК, тем самым корректируя генетическую информацию внутри клетки. Эти изменения позволяют клетке гибко регулировать активность генов и создавать альтернативные варианты белков. Кроме того, этот механизм помогает здоровым клеткам эффективно противостоять воздействию некоторых вирусов, а также способствует развитию устойчивости раковых клеток к лечению.
Вирусные РНК настолько глубоко изменяются клеткой организма, что теряют способность производить вирусные белки. В результате, они становятся неэффективными для вируса и препятствуют его размножению. Если этот естественный процесс нарушается, возникают опасные дефекты: происходит неверное изменение ключевых белков, подавляются защитные механизмы, что может спровоцировать неконтролируемую пролиферацию клеток и привести к образованию опухолей.
Ферменты ADAR и APOBEC модифицируют отдельные нуклеотиды в молекуле РНК: ADAR заменяет аденин (А) на инозин (I), а APOBEC — цитозин (Ц) на урацил (У). Согласно результатам исследования, ферменты ADAR1 нередко экспрессируются в повышенных концентрациях в раковых клетках, что коррелирует с агрессивным характером меланомы, рака молочной железы и рака легкого. Продукт гена APOBEC3B вызывает появление мутаций в ДНК, что способствует развитию лекарственной устойчивости при раке молочной железы. Редактирование РНК в некодирующих областях, таких как определенные геномные повторы, может использоваться в качестве биомаркера для оценки прогноза выживаемости пациентов.
Новый диагностический маркер, разработанный исследователями, — это индекс редактирования геномных повторов Alu (AEI). Он характеризует степень модификаций в специфических повторяющихся секциях РНК (Alu-элементах), которые наиболее часто подвергаются изменениям под воздействием ферментов ADAR/APOBEC. Увеличение количества подобных изменений коррелирует с более агрессивным течением опухоли. Следовательно, исследование РНК позволяет определить степень злокачественности рака.
«Редактирование РНК представляет собой значимую и недостаточно изученную посттранскрипционную модификацию, которая трансформирует транскриптом и протеом, оказывая влияние на разнообразные клеточные процессы, такие как сплайсинг, специфичность микроРНК, стабильность молекул РНК и структуру белка. Молекулы мРНК могут подвергаться изменениям благодаря ферментам семейства белков (APOBEC) и семейства аденозиндезаминаз РНК (ADAR), что приводит к изменению экспрессии генов и может способствовать развитию и прогрессированию опухолей. В результате проведенных исследований систематизированы сведения о возможности применения характеристик редактирования РНК, включая уровни редактирования, экспрессию генов ADAR и APOBEC, а также наиболее часто редактируемые гены, в качестве нового поколения биомаркеров, отражающих прогрессирование рака», — рассказал профессор МФТИ и Сеченовского Университета Антон Буздин.
В качестве перспективного направления исследований рассматривается создание CRISPR-систем нового поколения. В них вместо традиционного фермента Cas9, используемого для редактирования ДНК, применяются модифицированные версии ADAR и APOBEC. Данный подход позволяет осуществлять корректировку РНК, то есть исправлять ошибки в уже синтезированных молекулах, без воздействия на геном. Это имеет особое значение для раковых клеток, где обширные изменения в редактировании РНК, например, в Alu-элементах, приводят к нарушению функционирования сотен генов.
Предварительные результаты исследований указывают на то, что целенаправленное воздействие на процессы редактирования может блокировать развитие раковых клеток. В дальнейшем такое воздействие на РНК может позволить разработать индивидуальные методы лечения, учитывающие особенности редактирования РНК в опухолях у разных пациентов.
В будущем исследователи намереваются создать методики для детального предсказания развития онкологического заболевания, используя данные об изменении РНК.
Информация предоставлена пресс-службой МФТИ