Как генетически модифицированные иммунные клетки помогают в борьбе с раком и какие ключевые особенности имеет такое лечение? Какие научные исследования в этой области проводят российские ученые и когда стоит ожидать внедрения новых лекарственных средств в клиническую практику? Руководительница CAR-T-аполлинария Васильевна Боголюбова-Кузнецова, эксперт в области НМИЦ гематологии Минздрава России, поделилась с корреспондентом «Научной России» информацией об одном из наиболее многообещающих подходов к лечению рака».
Справка: Аполлинария Васильевна Боголюбова-Кузнецова ― иммунолог, кандидат биологических наук, руководительница CAR—T-направления и лаборатории трансляционной иммунологии Национального медицинского исследовательского центра гематологии Минздрава Российской Федерации, доцент базовой кафедры Института биоорганической химии им. ак. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН на факультете биологии и биотехнологии Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики».
― Что представляет собой CAR—T—клеточная терапия рака и можно ли назвать такое лечение персонализированной медициной?
― CAR—T—терапия подразумевает использование генетически модифицированных клеток: как собственных клеток пациента, так и клеток здоровых доноров. Такой вид лечения действительно относится к персонализированной медицине. Если взять классический пример, то лекарственный препарат изготавливают из собственных иммунных клеток пациента. Мы генетически модифицируем их с целью появления на поверхности химерного антигенного рецептора ( CAR), после этого мы увеличиваем их количество до нужного объема и доставляем в организм пациента. Благодаря этому, собственные клетки организма получают способность идентифицировать и уничтожать раковые клетки.
― CAR—T-терапия в основном используется для лечения рака крови. Возникает вопрос, почему до сих пор не представляется возможным применять эту технологию для борьбы с солидными злокачественными новообразованиями?
― Все дело в так называемом микроокружении опухоли: иммунные и другие клетки организма создают вокруг злокачественного новообразования своеобразный защитный барьер, препятствующий проникновению генетически модифицированных клеток внутрь опухоли и реализации их функции. На эти клетки воздействуют многочисленные внешние сигналы, подавляющие их активность. Однако наука не стоит на месте, и специалисты по всему миру, включая Россию, пытаются найти решение этой проблемы. Ученые добились определенных успехов: имеются клинические исследования, показывающие эффективность CAR—T-лечения, предназначенного для солидных опухолей, о которых вы и спрашиваете.
― В качестве пока еще экспериментального лечения?
― Оценка текущей ситуации в мире, включая США, Европу и другие страны, показывает, что CAR—T-терапия больше не является экспериментальной. Первые клеточные препараты для лечения злокачественных опухолей были зарегистрированы еще в 2017 году, а на данный момент существует ряд препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ( FDA) В США этот метод применяется уже семь лет. В России же он пока считается экспериментальным видом лечения.
Оценка безопасности и эффективности показывает положительные результаты, и мы надеемся на получение регистрационного удостоверения для нашей разработки в 2026 году, чтобы сделать ее доступной для большего числа пациентов.
― CAR—T применяется, когда другие виды терапии уже не работают, или она может быть первым этапом в лечении рака?
― Новые методы лечения обычно проходят тестирование на пациентах, для которых другие терапевтические подходы оказались неэффективными. Первоначально клинические исследования CAR—T-исследований препаратов проводились на третьей и последующих линиях терапии рака, однако впоследствии выяснилось, что на эффективность генетически модифицированных клеток влияет предшествующая терапия пациента. Сегодня CAR-T становится все ближе к самым начальным этапам лечения и проводится уже на второй (и даже первой!) линии терапии. Это справедливо для целого ряда стран мира. Так что сказать, что CAR-T применяют только в безнадежных ситуациях, уже нельзя. Не секрет, что чем раньше пациент начнет получать эффективное лечение, тем больше у него шансов на выздоровление.
― Какие еще интересные особенности CAR-T-терапии вы могли бы отметить?
― Когда CAR-T-клетки вводятся в организм пациента, где изначально начинают активно размножаться под воздействием антигенного стимула (встречи с опухолью). Однако, после выполнения задачи и уничтожения патологических клеток, число генетически модифицированных клеток также постепенно уменьшается. Заметно, что какое-то количество CAR-T-несмотря на сокращение числа клеток в организме, они продолжают обеспечивать иммунный контроль над опухолью в течение продолжительного периода: при возобновлении роста опухоли увеличивается и количество клеток-защитников.
― Долгосрочный эффект.
― Да. Клеточная терапия рака отличается от других методов лечения, таких как введение моноклональных антител, которые характеризуются более коротким периодом полувыведения.
― Если CAR-T-возможно ли, что клетки, сохраняясь в организме человека на протяжении длительного времени, оказывают иное воздействие, помимо уничтожения опухолевых клеток? Существуют ли какие-либо другие, пока не выявленные, но полезные дополнительные эффекты?
― Я не видела исследований по этой теме. CAR-T-клетки, тем не менее, проявляют вполне определенную активность, поскольку они ориентированы на конкретный антиген, например CD19 ― маркер В-клеток. Но известно, что анти-CD19-CAR-T-терапия способна принести пользу даже при тяжелых аутоиммунных заболеваниях, поскольку она позволяет выводить из организма В-клетки являются источником патогенных аутоантител. Мы, подобно всему миру, стремимся к постепенному расширению использования наших препаратов, изначально предназначенных для лечения онкологических заболеваний, в терапии аутоиммунных расстройств.
Еще одним интересным приложением в области CAR-T мне представляется использование клеток здоровых доноров для производства клеточного препарата, то есть создание так называемых аллогенных CAR—T-продуктов. Зачастую собственные клетки пациентов обнаруживаются в недостаточном количестве и истощены, что препятствует их эффективной борьбе с опухолью. В таких ситуациях на помощь могут прийти CAR-T-клетки, подвергнутые дополнительным генетическим изменениям и полученные от здоровых доноров, обладают высокой способностью к противоопухолевому иммунному контролю. Основная трудность заключается в том, что эти клетки чужды организму реципиента, поэтому требуется целый комплекс генетических модификаций, чтобы сделать их «невидимыми» для иммунной системы и обеспечить длительную борьбу с опухолью без уничтожения. Например, возможно изменение клеток путем удаления с них маркеров, которые иммунная система пациента распознает как чужеродные. Это сложный и дорогостоящий процесс, однако он обладает значительным потенциалом. Подобные исследования ведутся во всем мире, включая наш центр.
― Насколько распространены опухоли крови?
― Если говорить о тех опухолях, для лечения которых может быть использован анти- CD19-CAR—T-клеточная терапия применяется при достаточно редких заболеваниях. В России ежегодно выявляют около 2,5 тыс. пациентов, нуждающихся в таком лечении. Если учитывать людей с аутоиммунными заболеваниями, о которых я упоминала ранее, то общее число пациентов превысит 10 тыс. человек. Для обеспечения терапии столь большого числа людей необходима разветвленная система производств, способных изготавливать эти персонализированные клеточные препараты.
― А как все это организовано у вас в НМИЦ гематологии?
― Существуют два основных способа изготовления персонализированных клеточных продуктов. Первый предполагает использование масштабных, централизованных производственных мощностей, обеспечивающих потоковое производство. Такой подход доступен крупным фармацевтическим компаниям, поскольку он требует значительных инвестиций и сложной организации, включающей не только полный цикл производства клеток, но и логистику взаимодействия с медицинскими центрами, где используются эти препараты. Альтернативный вариант – это локальное производство клеточных продуктов на базе отдельных медицинских учреждений, таких как федеральные центры, специализирующиеся на лечении пациентов, которым требуется данная терапия. Благодаря тому, что пациент и производственный объект расположены в одном месте, удается снизить затраты на транспортировку препарата и сэкономить время.
Необходимо учитывать связь между производством и клинической эффективностью терапии. После получения регистрационного удостоверения, мы, подобно крупным фармацевтическим компаниям, сможем производить клеточный препарат и для пациентов, получающих лечение в других медицинских учреждениях страны.
― Какие негативные последствия это может вызвать CAR-T-терапия рака?
― Не стоит думать, что CAR-T ― это какая-то волшебная таблетка. Данный вид терапии сопряжен с большим количеством нежелательных последствий. К наиболее известным относятся синдром выброса цитокинов, характеризующийся аномальной (избыточной) реакцией иммунных клеток, и нейротоксичность. Вероятность возникновения таких осложнений довольно высока. Поэтому при проведении терапии необходимо учитывать индивидуальную медицинскую историю пациента и уметь эффективно справляться с возможными осложнениями. Приятно отметить, что в последние годы врачи все чаще успешно предотвращают подобные нежелательные явления и оперативнее на них реагируют.
― Как часто возникают повторные случаи рака после CAR-T-терапии?
― Эффективность сильно варьируется и определяется особенностями каждого лекарственного средства. CAR-T-терапия демонстрирует высокую эффективность, однако не всегда приводит к полному выздоровлению. Наблюдения показывают, что полный ответ, то есть излечение, достигается примерно в 70% случаев через месяц после проведения терапии. Поскольку это относительно новая методика лечения, отсутствует обширная статистика, основанная на опыте применения в реальной клинической практике, а не только в рамках клинических испытаний, для различных схем лечения и типов опухолей.
― 70% в данном случае — это много или мало?
― Это значительный показатель, особенно в случае злокачественных новообразований крови.
― Какие действия может предпринять человек в течение жизни для повышения эффективности своей иммунной системы?
― Иммунная система – это крайне сложный механизм, поэтому не стоит ожидать простых решений или чудодейственных средств. В целом, эти советы хорошо знакомы всем: здоровый образ жизни, сбалансированное питание, полноценный отдых и избегание хронического стресса.
― В одном из своих интервью я упоминал, что функционирование иммунной системы зависит от равновесия сигналов. Что это подразумевает?
― Клетки нашего организма, включая иммунные, постоянно взаимодействуют с окружающими их клетками и получают от них сигналы. Реакция клетки на терапевтическое воздействие, в частности, ее способность вырабатывать определенные сигнальные молекулы, определяется балансом внешних сигналов. Этот баланс уникален для каждого организма. В некоторых случаях добавление определенного сигнала может оказать положительное воздействие, а в других – привести к крайне неблагоприятным последствиям, как это наблюдается, например, при синдроме выброса цитокинов. В этой ситуации иммунная система получает информацию об угрозе и начинает чрезмерно вырабатывать цитокины – сигнальные молекулы, поддерживающие иммунный ответ, которые в данном случае оказываются вредными для организма.
― Какие у вас планы на ближайшее будущее?
― Наши клинические исследования анти-CD19-CAR—T-разработка планов по продвижению препарата «Утжефра» на 2024–2025 годы находится в процессе. Всем пациентам, которым необходимо пройти данную процедуру CAR-T-терапии, пациенты обязательно получат необходимое лечение. После этого будут проанализированы все полученные данные, и подготовлены документы для получения регистрационного удостоверения. Однако, даже на основании предварительных результатов, можно утверждать об эффективности и безопасности нашего препарата.
Я возглавляю научную группу, специализирующуюся на трансляционной иммунологии. Это подразумевает, что мы адаптируем современные достижения и методы иммунологии для применения в клинической практике. Помимо «Утжефры», мы разрабатываем и другие клеточные лекарственные препараты для лечения различных онкологических заболеваний. Также мы проводим исследования, направленные на изучение поведения генетически модифицированных клеток в организме пациентов, и, как я уже упоминала, планируем расширить наше текущее локальное производство клеточных продуктов.
Для нас также критически важно обеспечить взаимодействие между медицинскими работниками, оказывающими помощь пациентам на месте, и исследователями, разрабатывающими инновационные CAR-T-клеточные препараты. Я убеждена, что подобное взаимодействие способно существенно ускорить развитие нашей области исследований, а если учесть еще и образовательную составляющую (в НМИЦ гематологии функционируют аспирантура, ординатура и курсы повышения квалификации), то результат может оказаться весьма впечатляющим.
Интервью состоялось при содействии Министерства науки и высшего образования РФ