По данным всероссийского эпидемиологического исследования, проведенного в к 2025 году приблизительно 43% взрослых жителей России страдали хронической болью, продолжающейся более трех месяцев. Для купирования спазма используют современные нестероидные противовоспалительные препараты, такие как диклофенак, или опиоидные анальгетики. Хотя эти средства обладают быстрым и эффективным действием, они нередко вызывают серьезные побочные эффекты, что делает поиск новых, действенных, но малотоксичных лекарственных средств важнейшей задачей современной фармакологии. Специалисты Пермского Политеха разработали новый класс химических соединений, демонстрирующих выраженный обезболивающий эффект. Согласно результатам исследований, новое соединение оказалось в три раза менее токсичным, чем диклофенак натрия, который, как известно ВОЗ, является одним из основных доступных лекарств. Предложенная методика способна послужить фундаментом для разработки анальгетиков нового типа, характеризующихся сниженным количеством нежелательных последствий.
На изобретение получен патент № 2811413. Исследование проведено в рамках программы стратегического академического лидерства «Приоритет-2030».
Длительная боль существенно ухудшает качество жизни. По данным всероссийского эпидемиологического исследования,
на ее фоне 45% респондентов сталкиваются с невозможностью выполнения определенных физических действий, 38% — со снижением трудоспособности, и около четверти отмечают нарушение сна и раздражительность.
Для облегчения боли, возникающей вследствие основного заболевания, пациентам требуется не только устранение причины недуга, но и быстрое снижение болевых ощущений. В большинстве случаев для этой цели применяют современные нестероидные противовоспалительные средства или анальгетики. Однако эти препараты обладают значительным количеством побочных эффектов, включая повреждение слизистой оболочки желудка, сбои в работе сердечно-сосудистой системы, печени и почек, а также риск развития зависимости. В связи с этим фармацевтические компании стремятся разрабатывать соединения, которые эффективно уменьшают болевой синдром, но при этом оказывают минимальное негативное воздействие на организм.
Специалисты Пермского Политеха разработали новые соединения, обладающие ярко выраженным обезболивающим эффектом и сниженной токсичностью. Для этого они объединили два известных биологически активных компонента: часть молекулы, проявляющую обезболивающее действие (производное пиразолона, аналогичное анальгину), и фрагмент бензодиазепина (группа соединений, воздействующих на нервную систему). В итоге было получено пять новых соединений, различающихся незначительными изменениями в своей структуре (замена атома водорода на хлор, бром, метильную или метокси-группу).
– Изначальные компоненты смешивали в обезвоженном растворителе и нагревали до температуры кипения в течение примерно 2-2,5 часов. После охлаждения вещество переходило в твердые бордовые кристаллы, которые затем очищали. Выход конечного продукта, демонстрирующего обезболивающее действие, варьировался от 81% до 85%. В идеальных условиях из 100% исходного сырья можно было бы получить 100% готового лекарственного средства, однако в действительности неизбежны потери. Поэтому указанные показатели являются весьма успешными и свидетельствуют о высокой эффективности и целесообразности разработанной методики, – отмечает Екатерина Денисламова, доцент кафедры «Химические технологии» Пермского Политеха, кандидат химических наук.
Биологическую активность и безопасность данных образцов оценивали в Научно-образовательном центре прикладных химических и биологических исследований ПНИПУ. Фармакологические тесты на лабораторных животных проводились в соответствии с общепринятыми международными нормами.
Проведенные исследования безопасности продемонстрировали, что все пять новых соединений характеризуются низкой токсичностью. Введение высоких доз (300 мг/кг) не привело к гибели подопытных животных и не вызвало признаков интоксикации. Таким образом, новые вещества можно отнести к 4-му классу, который соответствует наименьшей степени токсичности. В качестве примера, для сравнения, диклофенак натрия, входящий в перечень основных лекарственных средств ВОЗ и широко распространенный в аптеках, уже в дозе 100 мг/кг привел к гибели одного из трех животных.
– Обезболивающее действие определяли с помощью стандартного теста с использованием крыс и «горячей пластиной». В ходе эксперимента животное располагают на металлической поверхности, нагретой до 50°C, и фиксируют время до момента проявления болевой реакции – отдергивания лап или попытки спрыгнуть. Более длительное время реакции указывает на более выраженный обезболивающий эффект исследуемого вещества. Все соединения показали удовлетворительные результаты, однако наилучшие показатели продемонстрировали IIIв – соединение, содержащее метильную группу, – и IIIг, его аналог с атомом хлора вместо метила. Через два часа после введения вещество IIIв повысило болевой порог у животного на 74%, а IIIг – на 54%. При этом их эффективность через два часа была не хуже, чем у диклофенака, используемого в качестве контрольного препарата, через час после введения, – рассказывает Сергей Солодников, доцент кафедры химии и биотехнологии, научный консультант по вопросам фармакологии НОЦ ХимБИ Пермского Политеха.
Согласно результатам экспериментов, разработанные специалистами ПНИПУ новые соединения демонстрируют значительно меньшую токсичность – как минимум в три раза меньше, чем применяемые в настоящее время аналоги. Это подтверждается тем, что для вызывания летального исхода у животных требуется доза, превышающая действующие решения в три раза.
Исследования, проводимые учеными ПНИПУ, заложили основу для создания принципиально новых, безопасных обезболивающих, оказывающих бережное воздействие на организм. Это имеет особенное значение для пациентов, которым требуется длительный прием подобных лекарств, например, при артритах, мигренях или хронических болях в спине, поскольку они подвержены риску развития язвенной болезни желудка или нарушений в работе печени вследствие применения обычных нестероидных противовоспалительных средств.
В дальнейшем планируется проведение исследований, направленных на более детальное изучение принципов действия этих веществ, а также дополнительные доклинические и, в будущем, клинические испытания. Полученные данные существенно продвигают решение глобальной задачи борьбы с болью и расширяют возможности в области медицинской химии.
Информация и фото предоставлены пресс-службой ПНИПУ