Scienty

Действительно ли существует взаимосвязь между кишечником и мозгом? Способна ли дисфункция кишечника спровоцировать нейродегенеративные и психические расстройства? Почему ученые по всему миру проводят подобные исследования? И какие достижения в этой области есть у России? Об этом рассказывает Валерий Николаевич Даниленко, доктор биологических наук, профессор, ученый секретарь и научный руководитель консорциума «Нейромикробиом», а также заведующий лабораторией генетики микроорганизмов Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН.

— Недавно тема взаимосвязи мозга и микробиома вызывала скорее скептическое отношение. Как могло быть взаимодействие между ними? Сейчас создан консорциум «Нейромикробиом», и вы возглавили этот крупный проект. Серьезные ученые по всему миру исследуют заявленную тему. Означает ли это, что научное сообщество больше не сомневается в существовании подобной взаимосвязи?

— Мы активно развиваем это направление. Концепция микробиома как второго мозга, выполняющего роль основного интегратора сигналов от внешней среды, от всех органов и систем организма человека, возникла около 10–15 лет назад. В настоящее время установлено, что состав микробиоты оказывает существенное влияние на здоровье. Дисбаланс микробиоты, снижение количества определенных бактерий может приводить к различным аутоиммунным, онкологическим и неврологическим заболеваниям, включая аутизм и депрессию, и мы сейчас этим занимаемся. Все начиналось с этой смелой идеи о взаимодействии микробиома и мозга. В настоящее время это направление получает дальнейшее развитие во всем мире и в России, хотя скептические взгляды сохраняются.

— Скорее всего, ваше заявление о том, что микробиом — это второй мозг, уже широко освещалось в СМИ. Поясните, пожалуйста, почему вы используете такое название?

— Эта идея не принадлежит мне, она уже давно обсуждается в мировом сообществе. Микробиом часто называют главным коммуникационным и, в определенной степени, регулирующим органом. Установлено, что бактерии кишечника работают аналогично нашему мозгу. Если в мозге существуют нейроны, рецепторы и сигнальные молекулы, обеспечивающие взаимодействие различных его частей, то и в кишечнике бактерии обладают рецепторами и вырабатывают нейротрансмиттеры, нейромодуляторы и нейрогормоны, которые оказывают влияние на организм человека. Это единая сеть, объединяющая нейросистему мозга и кишечника, которую предстоит детально описать, но мы активно движемся в этом направлении.

— Что побудило вас взяться за эту тему, учитывая, что в то время она вызывала разногласия.

— Мой интерес к этой теме возник на международной конференции в Германии, где обсуждались последние достижения в области секвенирования. Тогда только зарождались концепции секвенирования и геномного анализа бактерий кишечника. Это увлекло меня. В дальнейшем мы принимали участие во многих международных симпозиумах, посвященных микробиому кишечника человека, и наблюдали, как эта область развивается, хотя и сохранялся некоторый скептицизм. Однако, когда начали появляться конкретные практические результаты, стала очевидной польза и глубина вопроса, что привело к созданию новых лекарственных препаратов — природоподобных, как отмечает М.В. Ковальчук.

— Несомненно, в этой области найдется немало недобросовестных людей?

— Да. И в Европе, и в России.

— Как распознать настоящего специалиста в этой ситуации, а не мошенника?

— Оценка работы ученого, как и в любой научной дисциплине, базируется на публикациях в уважаемых рецензируемых изданиях, на оформленных им патентах, в том числе международных, а также на признании его докладов и сообщений, представленных на международных конференциях, где обсуждаются эти вопросы. Авторитет ученого играет важную роль. Те, кто стремятся извлечь прибыль из этой сферы, часто продвигают некачественные продукты, которые в лучшем случае сертифицированы как биологически активные вещества или пищевые добавки.

— У вас консорциум — это означает, что вы работаете в сотрудничестве с несколькими организациями. Какие это организации?

— Действительно, наука о нейромикробиоме носит междисциплинарный характер. Что же такое нейромикробиом? Это совокупность генов, продуктов и метаболитов, которые синтезируются и продуцируются бактериями кишечника человека, и которые определяют и поддерживают гомеостаз в области неврологических состояний. В прошлом году мы реализовали эту идею, создав консорциум, в который вошли ведущие институты Министерства науки и здравоохранения. В него входит Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Научный центр неврологии под руководством академика М.А. Пирадова, а также входящий в его состав Институт мозга во главе с академиком С.Н. Иллариошкиным. М.А. Пирадов курирует это направление как вице-президент РАН. В консорциум также входит Институт цитологии и генетики СО РАН в Новосибирске. Этим направлением руководит академик Н.А. Колчанов, биоинформатик, математик и генетик, активно поддерживающий создание единой генной нейросети организма человека. Это является сверхзадачей нашего консорциума.

В наш консорциум входят Институт питания и биотехнологии Министерства науки и образования, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы, а также факультеты экологии и медицины. Это объединение образовалось не по инициативе, а благодаря уже существующим и продолжающимся совместным проектам в данной области, которые реализуются и финансируются.

— Расскажите подробнее, что это за разработки.

— К числу перспективных разработок относится создание лекарственного средства для лечения депрессивных расстройств, которое уже прошло пилотное клиническое исследование. В качестве модели используется метаболический синдром. Депрессия — это заболевание, характеризующееся значительной неоднородностью, затрагивающее значительную долю населения во всем мире, включая Россию. По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность депрессии достигла уровня пандемии.

— Можно ли утверждать, что депрессия охватывает всё больше людей?

— Да, ВОЗ именно так и утверждает.

— Почему? Какие причины этому? Может быть, дело в неправильном питании?

— Это стрессы, нестабильность в социальной жизни.

— Стрессы сопровождали человечество всегда, и маловероятно, что их интенсивность возросла. Представьте себе, как неприятно, когда за вами преследует пещерный медведь.

— Медведь преследует конкретного человека, скажем, охотника. Но стрессовые факторы, которым мы сейчас подвержены, носят массовый характер. Например, процесс глобализации расширил возможности для возникновения стресса. И я даже не говорю о COVID-19 — это была весьма серьезная стрессовая ситуация.

— Получается, что уровень стресса увеличивается, в то время как способность справляться с ним не улучшается?

— Отмечается отсутствие роста. Иммунитет человека ослабевает. Причины этого требуют отдельного исследования.

— А микробиом тут при чем?

— Сегодня для лечения депрессий в основном применяются антидепрессанты и транквилизаторы, созданные посредством химического синтеза и широко используемые в медицинской практике. Однако, через три-четыре года может развиться привыкание к ним, а их эффективность снижается, что сопровождается побочными эффектами. Как известно, современная медицина ориентирована на персонализированный подход, поэтому возникла задача разработки новых, более естественных препаратов. Уже несколько лет изучается потенциал пробиотиков в облегчении депрессивных состояний, что подтверждается обзорами исследований. Нам необходимо было выбрать из сотен вариантов штамм, способный производить фармакологически активные вещества, снимающие депрессивные состояния. Эти вещества имеют многофакторную природу, поскольку они синтезируются нашим микробиомом. Выбор микробиома обусловлен тем, что он играет важную роль в определении стрессоустойчивости человека. Стрессоры могут быть социальными, физическими, химическими, экологическими и другими. Ярким примером является Арктика: не все люди способны адаптироваться к ее условиям. Около 30% людей через три месяца или полгода возвращаются, поскольку у них развивается дисбиоз кишечника и депрессивное состояние. В противном случае могут возникнуть кардиологические заболевания, вызванные изменением условий и стрессом.

— То есть стресс первичен?

— Да. Когда человек испытывает сильный стресс различного происхождения, сбои в работе микробиома — одно из первых последствий.

— А если при этом принимать пробиотики?

— Очевидно, они прилагают усилия, однако это не приносит ожидаемого результата.

— Почему?

— Сегодня пробиотики — преимущественно препараты, содержащие бактерии, нередко с недостаточно изученным составом, что затрудняет определение их потенциальной биологической активности. Фактически, это продукт, состав которого не всегда прозрачен. Глобальные тенденции направлены на создание «живых» биотерапевтических препаратов, основанных на функциональных бактериях, обитающих в кишечнике человека, и предназначенных для лечения конкретных заболеваний. Такие препараты характеризуются установленным механизмом действия и содержат идентифицированные фармакологически активные компоненты. Процесс их разработки сопоставим с созданием других современных лекарственных средств. В настоящее время, как правило, существующие на рынке пробиотики не демонстрируют антидепрессивного эффекта. Задача нашего консорциума заключается в создании лекарственных препаратов нового поколения. В первую очередь это нейробиотики, обладающие антидепрессивной и антипаркинсонистской активностью, а также другие, способные излечивать различные нейродегенеративные заболевания. Это соответствует мировой тенденции, и над подобными разработками работают десятки крупных фармацевтических компаний.

При разработке подобных препаратов следует учитывать важную особенность: потенциальная региональная адаптация фармабиотиков, воздействующих на микробиом. В настоящее время известно, что микробиота кишечника различных популяций людей по всему миру имеет разный состав. Этот фактор необходимо принимать во внимание при создании фармабиотиков. Особенно важна персонализация, поскольку препараты, разработанные в Китае или Германии, могут оказаться неэффективными для жителей России.

— Однако не все люди, оказавшиеся в стрессовой ситуации, сталкиваются с указанными трудностями…

— Около трети или четверть тех, кто отправляется в Арктику, не демонстрируют изменений в работе кишечной микрофлоры. Эти люди обладают повышенной стрессоустойчивостью, что делает их подходящими кандидатами для космических полетов. В настоящее время у космонавтов выявляются бактерии, способствующие устойчивости к стрессу. Ведется поиск лакто-, бифидо- и других бактерий, влияющих на стрессоустойчивость человека.

— Как вы выделяете этот штамм у космонавтов?

— Институт медико-биологических проблем РАН оказывает нам значительную поддержку – у них имеется обширная коллекция подобных штаммов, и мы активно сотрудничаем. Несколько лет назад они передали нам часть этой коллекции в рамках совместного проекта, после чего мы провели скрининг и обнаружили подходящий штамм на моделях паркинсонизма. Мы провели секвенирование, протеомный и метаболомный анализы, чтобы выявить основные потенциально фармакологически активные компоненты, определяющие его характеристики. В настоящее время мы завершаем доклинические исследования в рамках совместного проекта, и в следующем году планируем приступить к клиническим испытаниям этого препарата. По мнению наших коллег-медиков, подобного подхода ранее не применялся в мире.

— А что за проект у вас с Институтом питания и биотехнологий?

— Одновременно мы стремились определить, какие гены и метаболиты обуславливают устойчивость к стрессовым воздействиям. На протяжении нескольких лет мы отбирали штамм, получивший у нас название «антимиф», и проводили его тестирование на группе пациентов с метаболическим синдромом, в частности, с ожирением. Обследование проходило в клинике Института питания и биотехнологий под руководством профессора Антонины Владимировны Стародубовой, директора данной клиники. Мы отобрали пациентов, которые также страдали депрессией. На них были проведены испытания нашего нового препарата. Результаты показали достаточную эффективность, как по субъективным ощущениям пациентов, так и по биохимическим показателям. В настоящее время мы намерены проводить клинические исследования, направленные на оценку воздействия стресса, связанного с другими заболеваниями и факторами. В частности, планируется участие студентов РУДН.

— Во время сессии?

— Не только это. Студенты, вне зависимости от гражданства и региона происхождения, проживающие в кампусах, испытывают значительный стресс в первые два-три года из-за различных факторов. Например, их ожидает совершенно иная система питания и другой менталитет.

— Даже язык другой.

— Стрессы возникают по-разным причинам, речь идет не только о страхе перед дикими животными. Это глобальная проблема, и для помощи в адаптации к ней мы реализуем совместный проект с РУДН и Новосибирским государственным университетом. В рамках этого проекта мы начинаем исследование микробиома студентов при поступлении, через полгода и через год, чтобы выявить происходящие изменения и нарушения. Сегодня микробиом, как и любой другой орган, можно описать с точки зрения нормального состояния и патологий. Как и любой орган, он характеризуется определенными биохимическими и метаболическими возможностями. Он более подвержен изменениям и нестабилен, однако существуют ключевые гены, от которых зависит наше здоровье. Их отсутствие неизбежно приводит к нарушениям иммунитета, и сокращает продолжительность жизни.

— Мне известно о трансплантации микробиома, процедуре, при которой микрофлора кишечника здорового человека переносится пациенту, страдающему от проблем с пищеварением. Проводятся ли вами подобные исследования?

— Нет. Это называется фекальная трансплантация, и она развивается уже достаточно продолжительное время. Да, в некоторых случаях она применяется. Речь идет, прежде всего, о крайне тяжелых заболеваниях кишечника, с которыми пациент не может справиться. Существуют бактерии, способные вызывать онкологические заболевания и другие патологические процессы. В этих случаях процедура и сегодня разрешена. Сложность фекальной трансплантации заключается в отсутствии в медицине четких регуляторных механизмов, позволяющих использовать ее в качестве лекарственного средства. Стало известно, что микробиом кишечника, помимо полезных и нейтральных бактерий, содержит патогенные микроорганизмы и условно-патогенные бактерии. Поэтому вопрос выбора доноров стоит весьма остро. Существует риск трансплантации патогенных бактерий, что может привести к целому ряду осложнений. В настоящее время данное направление активно развивается, однако нельзя забывать о сопутствующей опасности.

— В последнее время всё чаще поступают сведения о том, что в различных регионах России клиники предлагают лечение людей с неврологическими заболеваниями посредством диеты. Каково ваше мнение на этот счёт? Возможно ли, при помощи индивидуально разработанного питания, излечить, к примеру, аутизм?

— Аутизм — это крайне неоднородное и сложное расстройство. В сотрудничестве с Пироговским университетом мы реализуем проект «Микробиом и аутизм». Исследования показали наличие связи между аутизмом и дисбалансом микрофлоры. Однако ситуация требует более детального рассмотрения: необходимо выделять отдельные группы пациентов, у которых наблюдается связь между аутизмом и микробиотой, которую можно скорректировать с помощью специализированного питания.

— Но это работает не у всех?

— Это не лечение, а лишь способ поддержания ребенка в приемлемом состоянии. В конечном итоге для восстановления нарушенных функций все равно необходимы препараты, разработанные на основе бактерий кишечника.

— По вашему мнению, сможет ли этот штамм оказывать воздействие и при других нейродегенеративных расстройствах, например, при болезни Альцгеймера?

— Мы придерживаемся иной точки зрения. Сейчас мы отобрали штаммы, проявляющие активность при работе с моделями паркинсонизма и депрессии, и это совершенно разные состояния. Болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и другие заболевания имеют схожие характеристики, но существуют и различия. Соответственно, требуются и различные препараты. Ученые уже около 20 лет пытаются разработать лекарства, и хотя они и находятся, они не эффективны для всех пациентов, возникает привыкание, и они лишь замедляют прогрессирование заболевания. В настоящее время поставлена задача создать лекарственное средство, которое могло бы в определенной степени излечивать больных.

— Раз он воздействует на первоисточник заболевания?

— Да. В процессе развития паркинсонизма наблюдается постепенное накопление дисфункции в большом количестве органов. Изначально это проявляется воспалением и нарушением проницаемости кишечника, что требует его восстановления. Затем возникает дисфункция энтеральной нервной системы, окружающей кишечник. На фоне воспаления происходят окислительные процессы, приводящие к нарушениям в работе митохондрий нейронов и формированию телец Леви. Это белки, которые начинают аномально агрегироваться в условиях окислительного стресса, образуя скопления неправильно собранных белков. Далее этот процесс распространяется через блуждающий нерв в центральную нервную систему, в головной мозг. Гематоэнцефалический барьер не является столь непроницаемым, как считалось ранее. И вот этот процесс уже затрагивает мозг. Когда начинается деградация в черной субстанции мозга и разрушение нейронов, дальнейшее восстановление невозможно. Помимо этого, происходят нарушения в дофаминергической и эндокринной системах, а также во множестве других. Современные препараты нацелены на определенные биомишени, однако часто сопровождаются множеством побочных эффектов. Учитывая, что паркинсонизм – это комплексная проблема, включающая в себя множество нарушений, необходим комплексный подход с использованием различных веществ. Мы разрабатываем именно такие комплексы: у некоторых людей, не страдающих паркинсонизмом, обнаружены устойчивые к нему микробы. Мы ищем и уже нашли штамм, содержащий не менее полудюжины противовоспалительных медиаторов, каждый из которых воздействует на различные биомишени.

— Верно ли я понимаю, что вы придерживаетесь такого подхода при работе с каждым заболеванием?

— Да. Следуя аналогичной логике, необходимо действовать и при изучении болезни Альцгеймера, и рассеянного склероза. Надеемся, в следующем году мы проведем клинические исследования, и они окажутся успешными. Существенные отличия от проведения клинических исследований обычных веществ, которые синтезируются химически или извлекаются из бактерий, растений или почвы, весьма заметны. При таких исследованиях на каждой стадии отсеиваются десятки, а иногда и сотни кандидатов. Если повезет, один из них покажется подходящим. Для препаратов, основанных на природных принципах, этой проблемы нет. Здесь все развивается быстрее и более перспективно, к тому же, сразу направлено на несколько биомишеней. Создав такой пилотный проект, мы перейдем и к изучению болезни Альцгеймера, и к другим нейродегенеративным заболеваниям. Так же, как мы делали это с депрессией — от одной группы к другой. В настоящее время участники консорциума располагают некоторым базовым финансированием реализуемых проектов. Однако создание фармабиотиков и проведение их клинических исследований требуют комплексного, межотраслевого проектного финансирования.

— Безусловно, большинство согласится с тем, что профилактика предпочтительнее лечения. Однако сейчас речь идет о заболеваниях, которые уже возникли. Полагаете, существуют ли какие-то шаги, которые каждый человек может предпринять, чтобы предотвратить их прогрессирование? Мне кажется, нам всем необходимо развивать стрессоустойчивость. И возможно ли это?

— Отвечу на ваш последний вопрос сразу: да, безусловно. Существуют различные подходы, как медицинские, так и психологические, например, аутотренинг. Кроме того, важную роль играет функциональное питание, которое необходимо адаптировать к особенностям вашего организма. Выбор подходящего рациона следует осуществлять совместно с профессиональным врачом-диетологом для более глубокого понимания причин ваших заболеваний. Следует помнить, что абсолютно здоровых людей не бывает. Как говорят медики, есть недообследованные . Поэтому необходимо сбалансированное, оздоровительное питание, но не основанное на информации из сети.

— Вы сами разработали подобную систему правильного питания?

— Я стараюсь питаться правильно. Уже давно исключила из рациона сахар и соль. Стремлюсь употреблять больше овощей и фруктов, чередую мясные и рыбные блюда. Конечно, не всегда это удается. Вот от острой пищи не могу отказаться — она мне по вкусу.

— Как я вас понимаю!

— Однако, отвечая на ваш вопрос о профилактике, хочу отметить, что и здесь мы активно работаем. У нас есть индустриальный партнер, который занимается разработкой перспективных продуктов питания, обладающих лечебными, функциональными и профилактическими свойствами, способных предотвращать депрессивные расстройства и нейродегенеративные заболевания. Это крупная, успешная инновационная компания, которая фокусируется на создании продуктов на базе наших штаммов и технологий — начиная от молочнокислых бактерий и заканчивая шоколадом, хлебом и другими продуктами.

— Даже шоколад!

— Да, подобный шоколад уже производится. Я убежден, что в скором времени такие продукты станут распространенными и помогут многим людям предотвратить развитие серьезных заболеваний, лечение которых может быть сложным.

Интервью стало возможным благодаря поддержке Министерства науки и высшего образования РФ