Scienty

Как разрабатываются формулы новых лекарственных веществ? Какие из них успешно применяются в медицине, а какие – нет? Почему для этого необходимо химическое мышление? Кто трудится в подобных лабораториях? Какие заболевания сохраняют свою социальную значимость и почему их сложно искоренить? Ответы на эти вопросы дает академик Сергей Николаевич Кочетков, руководитель лаборатории молекулярных основ действия физиологически активных соединений Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН.

— Прежде всего, я хотел бы почтить память моего отца, выдающегося советского ученого и академика Николая Константиновича Кочеткова. Какие уроки вы извлекли из его научного наследия?

— Вероятно, точнее будет говорить о тех аспектах, в которых я не приобрел опыта. У него был более строгий и серьезный характер. Он пережил войну, а до нее, в 1920–1930-е годы, жизнь была непростой. Я рос в более благоприятных условиях. Тем не менее, я усвоил преданность тому делу, которому посвятил себя. Хотя в этом отношении он был более требовательный, даже доходя до фанатизма.

— Является ли то, что вы наблюдали, образ ученого, чрезмерно преданного науке, положительным или отрицательным явлением?

— Хорошо, конечно.

— Оставалось ли у него время для семьи, для сына?

— В заключение, наше общение было очень приятным. В доме всегда царила оживленная атмосфера, собирались разные друзья и знакомые. Преимущественно это были химики, хотя присутствовали также математики и физики. Беседы за столом, как и полагалось, касались научных вопросов. С детства я привык к такому общению и, закономерно, сам занялся наукой, других вариантов не было.

— Вы выбрали химический факультет МГУ, следуя примеру отца, но сейчас ваша деятельность не ограничивается химией. Как вы сами охарактеризуете область науки, которой вы посвятили себя сегодня?

— Хотя я и закончил химический факультет, моя работа в этом институте началась со второго курса, и мое становление было во многом обусловлено биологическими аспектами.

— Какую лабораторию вы возглавляете?

— Лаборатория занимается изучением молекулярных механизмов действия физиологически активных веществ. Если говорить проще, мы синтезируем химические соединения, чаще всего низкомолекулярные, и исследуем их влияние на различные биологические системы. Мы определяем, какие процессы в живых клетках они способны подавлять или, напротив, активировать. Это могут быть соединения с антивирусной, антибактериальной или антираковой активностью. Мы изучаем возможности применения этих уникальных химических соединений для лечения различных заболеваний.

— То есть, вы создаете предварительные версии лекарственных препаратов?

— Да. К примеру, в лаборатории были разработаны два уникальных препарата для борьбы с ВИЧ. Первый был создан достаточно давно, а второй в настоящее время завершает финальную стадию испытаний. Препарат, разработанный ранее, все еще доступен в аптеках. Безусловно, произошел прогресс, но он остается эффективным, хотя и имеет определенные недостатки.

— Каких?

— Прием лекарственных средств, используемых для лечения ВИЧ, часто сопровождается нежелательными побочными эффектами и вызывает дискомфорт у пациентов. Поэтому врачи стремятся к тому, чтобы применение таких веществ было минимальным. Препарат, разработанный нами, требует ежедневного приема, что является нежелательным фактором. В настоящее время существуют лекарства, которые вводятся всего раз в месяц, поскольку побочные реакции, такие как тошнота и рвота, достаточно серьезны. Однако отказ от лечения невозможен, поскольку оно должно быть пожизненным. Излечение от СПИД на данный момент не представляется возможным.

— Как вы думаете, эта ситуация может измениться?

— Я думаю, что это так. Уже сейчас можно добиться реального восстановления, однако стоимость этой процедуры настолько высока, что она не получит широкого распространения.

— Вы имеете в виду генетические манипуляции?

— Да. Имеются конкретные случаи, когда устранение одного из белков-рецепторов ВИЧ приводит к прекращению взаимодействия вируса с клеткой-мишенью и делает его неспособным к заражению. Однако, для применения в практической медицине это пока не представляется возможным.

— В настоящее время разрабатываются разнообразные генетически модифицированные лекарственные средства. Возможна ли их разработка и для лечения ВИЧ?

— Разрабатываемые препараты, как правило, ориентированы на конкретный ген и изменяют ход событий. Для создания эффективного анти-ВИЧ-препарата необходимо устранить провирус — копию вируса, встроенную в геном клетки-мишени. В инфицированной клетке содержится несколько таких копий, и статистически не наблюдается предпочтительных ДНК-последовательностей, в которые они интегрируются. На данный момент полное удаление таких копий не представляется возможным. В основном, эта задача решается на моделях, с использованием клеточных культур. Существует альтернативный подход — предотвратить заболевание, о чем я упоминал ранее. Однако для этого потребуется генетическая модификация всех людей, начиная с младенческого возраста. Необходимо удалять определенный ген, который подвергается первичной атаке. Но и это пока не представляется возможным.

— Это может быть связано с целым рядом заболеваний, и в таком случае мы имеем дело с другим человеком, обладающим иным геномом.

— Несмотря на то, что некоторые виды рака обусловлены воздействием определенных вирусов, в большинстве случаев онкологические заболевания возникают вследствие нарушений в работе организма, таких как мутации и нестабильность генома. ВИЧ, в свою очередь, является инфекцией, передающейся от человека к человеку. Это принципиально важное различие.

— Какие еще препараты вы испытываете?

— Сейчас мы работаем над созданием антитуберкулезных лекарств. Это вызвано проблемой устойчивости к антибиотикам. Появление антибиотиков около 80 лет назад коренным образом изменило методы борьбы с бактериальными инфекциями и спасло, без всякого преувеличения, сотни миллионов, если не миллиарды жизней. Однако чрезмерное использование антибиотиков приводит к мутациям в генетическом материале бактерий, что делает их нечувствительными (резистентными) к воздействию антибиотика. Поэтому разработка новых антибиотиков, как природных, так и синтетических, является важнейшей задачей. Безусловно, и к новым препаратам со временем будет развиваться устойчивость, но в течение определенного периода они сохранят свою эффективность. Компоненты нуклеиновых кислот, нуклеозиды и их производные нередко применяются в качестве противораковых и противовирусных средств, в частности, многие препараты против ВИЧ были созданы на основе нуклеозидов. И мы выяснили, что подобные соединения также эффективны против бактериальных инфекций, особенно против туберкулеза. До создания лекарственного средства еще далеко, но на клеточных линиях (в том числе на штаммах M. tuberculosis, эти соединения демонстрируют высокую эффективность против бактерий, устойчивых к большинству используемых антибиотиков. Активность нуклеозидов в отношении бактерий – относительно новая область в медицинской химии, и мы стремимся к её дальнейшему развитию.

— Туберкулез сегодня остается актуальным?

— По оценкам, туберкулез затрагивает от трети до двух третей населения земного шара. Латентное течение заболевания обычно не выявляется, однако при определенных обстоятельствах может давать о себе знать. В последнее время наблюдается резкий рост числа форм туберкулеза, устойчивых к лекарствам. Туберкулез – заболевание с многовековой историей. В России оно было широко распространено, и практически в каждой семье встречалось это заболевание. Моя бабушка скончалась от туберкулеза.

— А у меня прабабушка.

— Вот видите. Впоследствии с этим успешно справились антибиотиками, и состояние пациента улучшилось. Однако сейчас мы, к сожалению, занимаем одно из лидирующих мест в мире по распространенности устойчивых к лекарствам штаммов. Эти штаммы также поддаются лечению, но препараты, направленные на преодоление первичной лекарственной устойчивости туберкулеза, значительно менее эффективны по сравнению с теми, что действуют на обычный туберкулез. А наш препарат воздействует на резистентную форму. Возможно, что-то получится. В настоящее время препарат находится на стадии тестирования на клеточных культурах, инфекционных образцах и на небольшом количестве крыс. Мы возлагаем надежды на положительный результат.

— Когда планируется начало клинических испытаний?

— Финансирование является ключевым фактором. Разработка противоинфекционных препаратов требует значительных инвестиций. При этом не все осознают актуальность этой задачи: многие по-прежнему считают, что инфекционные заболевания побеждены. И это действительно во многом соответствует действительности. Однако рак более заметен. Тем не менее, прогнозируется, что к 2050 году смертность от инфекций, устойчивых к лекарствам, превысит показатели сердечно-сосудистых заболеваний и онкологических патологий. В настоящее время Всемирная организация здравоохранения выделила 12 микроорганизмов, к которым не удается подобрать эффективное лечение. Поэтому приоритетной задачей является борьба как с инфекциями, так и с раком.

— Как вы получаете свои соединения?

— Химический синтез.

— Это математическое моделирование или метод проб и ошибок?

— Математическое моделирование используется, однако метод проб и ошибок остается ключевым. Обычного математического моделирования недостаточно. Оно способно определить общую область, но для указания конкретных мест, куда следует ввести метильную группу, а куда — карбоксильную, требуется эксперт. В настоящее время эти методы совершенствуются, и есть успешные примеры создания препаратов на основе только компьютерных расчетов. Однако этот подход не универсален. Наиболее эффективно моделирование работает, когда точно определена мишень, на которую должен воздействовать препарат. К сожалению, это не всегда возможно. В настоящее время мы работаем над выяснением этого вопроса, хотя изначально информации не хватает. Мы знаем, что наши соединения способны воздействовать на клетки Mycobacterium tuberculosis — они прекращают расти. Однако, механизм действия препарата остаётся неизвестным, как и мишень — конкретный клеточный компонент, такой как фермент, с которым он взаимодействует. Без этого моделирование неэффективно, поскольку неясно, какие параметры следует учитывать. У нас есть различные предположения, и мы работаем над их проверкой.

— Используете ли вы в своей работе инструменты искусственного интеллекта для ускорения разработки необходимых формул?

— Пока что нет. Искусственный интеллект — полезный инструмент, который сейчас активно обсуждается, однако он все равно нуждается в проверке. Если вы сами занимаетесь синтезом, вы не будете синтезировать миллион соединений. Это вполне логично. Современные методы и знание научной литературы здесь помогают. Сейчас все это, конечно, проходит через компьютер и базы данных, что позволяет существенно экономить время. Вы определяете область поиска. Я знаю ученых, которые долгое время моделируют что-то, но их предсказания не подтверждаются на практике. Я не говорю о том, чтобы отказываться от ИИ, но его необходимо использовать разумно.

— Какие планы у вашей лаборатории?

— Выжить.

— Но что бы вы хотели сделать в научном плане?

— Было бы желательно трансформировать противотуберкулезный препарат в потенциальное лекарственное средство.

— Какая у вас научная мечта?

— Я хотел бы, чтобы отечественная наука вернулась хотя бы к уровню пяти лет назад. Текущая ситуация может привести к ее гибели, и я говорю об изоляции. Необходимы международные связи. Никто не отрицает важность импортозамещения и нашей способности решать многие задачи самостоятельно… Но в чем заключалась сила США? Они не работают в одиночку, они привлекают специалистов со всего мира. Конечно, можно бесконечно изобретать новые версии уже существующих решений, но это не самый эффективный подход. Важен обмен опытом, чтобы ученые были знакомы друг с другом. Необходимо обмениваться идеями, а не только изучать публикации в научных изданиях. Наука во многом строится на взаимодействии и коммуникации.

— Что за люди работают в вашей лаборатории?

— В команде представлены специалисты различных областей: химики, биологи, а также люди с медицинским образованием. Возраст участников в среднем составляет около 30 лет. В наш коллектив приходят сотрудники из МГУ, РХТУ им. Д.И. Менделеева, РНИМУ им. Н.И. Пирогова и других вузов. У нас сложилась сплоченная команда, в которой царит атмосфера взаимопонимания.

— В чем уникальность вашей лаборатории?

— Полагаю, дело в том, что у нас преобладает химический тип мышления. Для биологического института это нетипичное, но крайне важное явление. Химическое мышление позволяет понять структуру. Если необходимо оценить влияние конкретного соединения на какой-либо процесс, важно знать его структуру и понимать возможные механизмы. В молекулярной биологии, когда, например, фактор транскрипции взаимодействует с определенной областью генома, вызывая определенные изменения, этого недостаточно для химика. Когда обсуждаются разработки лекарственных средств с использованием молекулярно-биологических методов, мне представляется, что без глубокого понимания структуры результат может быть непредсказуемым. За исключением антител, структура которых формируется самой природой в соответствии с соответствующим антигеном. В этом смысле антитела — это весьма удачный класс белков, который в настоящее время широко используется для терапии различных заболеваний, включая онкологические. Поэтому большое число исследователей работают с антителами, и это положительный момент, но его часто бывает недостаточно.

— Для разработки новых антибиотиков необходимо понимание их структуры?

— Безусловно, необходимо понимать структуру антибиотика и структуру мишени, на которую он направлен.

Интервью стало возможным благодаря поддержке Министерства науки и высшего образования РФ