Исследователи впервые применили лабораторно выращенные органоиды из опухолей людей с глиобластомой для моделирования реакции пациента на терапию CAR T-клетками в режиме реального времени. Реакция органоида на терапию соответствовала реакции настоящей опухоли в мозге пациента: если после лечения органоид, полученный из опухоли, уменьшался, то уменьшалась и реальная опухоль пациента. исследовании Медицинское училище Перельмана при университете Пенсильвании, опубликованном в журнале Cell Stem Cell.
Определение реакции пациента с ГБМ на лечение затруднено из-за невозможности регулярных биопсий мозга, а МРТ не всегда позволяет отличить рост опухоли от воспаления, вызванного лечением. Благодаря высокой точности отражения происходящего в мозге человека органоиды могут использоваться для изучения опухолей каждого пациента и определения наиболее эффективных методов лечения в рамках персонализированной медицины.
Глиобластома — самый обычный и агрессивный вид опухоли головного мозга у взрослых людей. Продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза обычно составляет 12-18 месяцев. Несмотря на многолетние исследования, лекарства от глиобластомы не разработаны, а утверждённые методы лечения — хирургия, облучение и химиотерапия — дают ограниченную помощь в продлении жизни.
CAR T-клеточная терапия перепрограммирует Т-клетки пациента для поиска и уничтожения определенного типа раковых клеток. Исследования показывают, что терапия CAR T-клетками, направленная на два белка, ассоциированных с опухолью мозга, может стать перспективной стратегией для снижения роста опухолей у пациентов с рецидивирующей глиобластомой.
ГБМ сложно лечить потому что опухоли невероятно сложны. Состоят из нескольких типов раковых клеток, иммунных клеток, кровеносных сосудов и других тканей, – говорит соавтор исследования Гуо-ли Минг, доктор медицины. Выращивая органоид из крошечных кусочков настоящей опухоли пациента, а не из одного типа раковых клеток, исследователи могут зеркально отразить то, как опухоль существует у пациента, и «микроокружение», в котором она растет, что является основным ограничением других моделей ГБМ.
Лечение ГБМ начинается с хирургического вмешательства по удалению максимального объема опухоли. Исследователи создали органоиды из опухолей шести пациентов с рецидивирующей глиобластомой, участвующих в I фазе клинических испытаний двухцелевой CAR T-клеточной терапии. В лаборатории выращивание достаточного количества раковых клеток для тестирования лечения может занять месяцы, в то время как органоид можно создать за 2-3 недели, пока пациенты восстанавливаются после операции и до начала терапии CAR T-клетками.
Через 2-4 недели после операции терапию CAR T-клетками назначили органоидам и пациентам одновременно. Оказалось, что реакция на лечение в органоидах коррелирует с реакцией опухолей у пациентов. Когда органоид пациента показывал уничтожение раковых клеток Т-клетками, пациент также демонстрировал уменьшение размера опухоли по МРТ и увеличение присутствия CAR-позитивных Т-клеток в спинномозговой жидкости, что указывало на достижение цели терапии.
Лечение ГБМ с помощью CAR T-клеток вызывает беспокойство из-за нейротоксичности: токсическое вещество воздействует на нервную систему, нарушая или убивая клетки мозга. Исследователи установили, что уровни иммунных цитокинов, свидетельствующих о токсичности, одинаковы в органоидах и спинномозговой жидкости пациентов. Через неделю после завершения лечения оба показателя снизились, что позволяет предположить возможность точного моделирования рисков нейротоксичности у пациента с помощью органоидов для определения дозы CAR T-клеток.
«Исследование демонстрирует мощь и точность наших органоидов ГБМ в исследовании процессов, происходящих при лечении опухоли мозга с помощью CAR T-клеточной терапии», — заявил соавтор исследования Дональд М. О’Рурк, профессор нейрохирургии в области глиобластомы. «Цель состоит не только в внедрении их в клиническую практику для персонализации лечения, но и в использовании органоидов для углубления понимания механизмов противостояния и уничтожения этого сложного и смертельно опасного рака».
[Фото: Юша Сун, Син Ван / Лаборатории Гуо-ли Минга и Хонъюня Соун ]