Опухоли — это не комфортная среда обитания: дефицит кислорода, нехватка питательных веществ и скопление токсичных метаболитов постоянно создают стрессовые условия для раковых клеток. Ученые из Немецкого центра исследования рака (DKFZ) и Института молекулярной патологии (IMP) в Вене обнаружила, что ацидоз, то есть повышенная кислотность опухолевой ткани, играет ключевую роль в адаптации энергетического обмена раковых клеток поджелудочной железы к выживанию в неблагоприятных условиях. Полученные результаты были опубликованы в журнале Science.
Недостаточное кровоснабжение и ускоренный обмен веществ нередко создают неблагоприятную обстановку для развития опухолей: характерными признаками являются дефицит кислорода, глюкозы и других необходимых веществ, скопление вредных продуктов метаболизма и повышение кислотности внутри опухоли. Это явление специалисты обозначают как ацидоз.
Команду во главе с Вильгельмом Пальмом и Йоханнесом Зубером интересовал вопрос об адаптации раковых клеток к неблагоприятным условиям. Для изучения этого вопроса ученые последовательно деактивировали каждый ген в клетках рака поджелудочной железы, используя технологию редактирования генов CRISPR-Cas9, и наблюдали, как это повлияло на выживаемость и развитие клеток при воздействии стрессовых факторов. Первоначально эксперименты проводились в чашках Петри. После этого гены, идентифицированные с помощью этой методики, были намеренно деактивированы у мышей с раком поджелудочной железы, и полученные результаты сравнили с данными, полученными в клеточной культуре.
Анализ активности сотен генов, участвующих в росте раковых клеток при воздействии стрессовых факторов, выявил неожиданную закономерность: энергетический баланс опухолевых клеток в мышиной модели адаптируется к кислотности опухоли, что оказывает существенное влияние на их метаболизм. Метаболические процессы, происходящие в раковых клетках опухоли, существенно отличаются от тех, что наблюдаются в стандартных клеточных культурах, и наиболее точно имитируются в кислой среде.
«По словам Вильгельма Палма, изменения в метаболизме опухоли обусловлены не только дефицитом кислорода или питательных веществ, но и, главным образом, закислением окружающей среды. Ацидоз способствует переходу раковых клеток от производства энергии посредством гликолиза (использования сахара) к более продуктивному способу – дыханию в митохондриях. Эти клеточные структуры, выполняющие роль энергетических центров, также известны как органеллы».
Учёным удалось установить, что кислая среда провоцирует существенные изменения в митохондриях. В обычных условиях они обнаруживаются в раковых клетках в виде небольших, фрагментированных структур. Однако под воздействием кислой среды они объединяются в крупные сети, демонстрирующие значительно более высокую эффективность.
Ацидоз способен подавлять активность сигнального белка ERK, что и обуславливает данный эффект. Обычно избыточная активация этого сигнального пути вызывает многократное деление митохондрий в раковых клетках на небольшие фрагменты. Отсутствие подобного дробления, вызванное ацидозом, позволяет митохондриям более эффективно использовать питательные вещества для производства энергии. Генетическое вмешательство, препятствующее слиянию митохондрий, приводит к потере метаболической гибкости раковых клеток и замедляет их рост в кислой среде опухоли.
«Полученные нами данные свидетельствуют о том, что ацидоз не является лишь следствием метаболизма опухоли, а играет значимую роль в регулировании энергетического обеспечения и стратегий выживания злокачественных клеток», — отметил соавтор исследования Йоханнес Цубер. В будущем эти результаты могут предоставить возможности для разработки методов лечения, воздействующих на энергетический метаболизм опухолей.
[Фото: ru.123rf.com]