Искусственный интеллект открывает новые возможности для фармацевтической отрасли, обещая значительно повысить эффективность процессов разработки и применения лекарственных средств. Рассмотрим перспективные технологии, предлагаемые российскими учеными в этой области.
Современные вычислительные методы, используемые для поиска новых лекарственных средств, позволяют на начальных этапах работы сократить число потенциальных кандидатов и ускорить процесс по сравнению с экспериментальными исследованиями, хотя их возможности и ограничены. Например, при виртуальном скрининге программа отбирает потенциальные лекарственные кандидаты из базы данных, но не способна предложить для борьбы с заболеванием ранее неизвестное соединение, поскольку использует только информацию о существующих веществах. К тому же, использование такого подхода для рассмотрения всех возможных вариантов веществ может оказаться слишком затратным. Для преодоления этих сложностей и ускорения поиска новых лекарств предлагается использовать технологии искусственного интеллекта. В настоящее время в нашей стране над подобными разработками работают команды ученых и программистов, объединяющие специалистов из различных университетов и научно-исследовательских институтов.
Первая в России фармацевтическая ИИ-платформа полного цикла разработана за 72 часа
В начале 2025 года исследователи из Университета Иннополис и Всероссийского научно-исследовательского института автоматики им. Н.Л. Духова продемонстрировали первую в России цифровую платформу на базе искусственного интеллекта, предназначенную для моделирования, описания и оптимизации лекарственных молекул. Презентация проекта состоялась на Форуме будущих технологий.
Значительным преимуществом новой платформы является скорость: она позволяет создавать модели новых соединений всего за 72 часа, в отличие от традиционных методов, которые могут занимать от двух до четырех недель для поиска молекул.
Директор Института искусственного интеллекта Университета Иннополис поделился информацией об инновациях с корреспондентом «Научной России Рамиль Фуатович Кулеев.
«Это веб-приложение, доступ к которому предоставляется после регистрации. По запросу система может быть установлена на сервер клиента — этот вопрос решается в индивидуальном порядке», — пояснил Р.Ф. Кулеев.
В отличие от уже существующих в России платформ, которые ориентированы на виртуальный отбор и прогнозирование характеристик молекул, новая разработка позволяет создавать многообещающие соединения с нуля. Также систему можно использовать для оптимизации свойств уже существующих лекарственных средств.
«Платформа создает молекулярные структуры последовательно, предоставляя возможность управления процессом генерации. Это позволяет получать соединения, соответствующие конкретным задачам. Модели системы основаны на данных о реальных природных взаимодействиях белков и лигандов 1, что позволяет добиться высокой точности прогнозирования биологической активности. ИИ-платформа использует модель для поиска сайтов связывания 2 SiteRadar демонстрирует повышенную точность в сравнении с другими подобными инструментами, а создаваемые структуры характеризуются свойствами, типичными для лекарственных молекул: они лишены нежелательных компонентов и соответствуют требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам. Благодаря этим качествам платформа является конкурентоспособной и технологически передовой по сравнению с большинством существующих решений, включая зарубежные», — отметил Р.Ф. Кулеев.
Новинка обладает важным преимуществом: она позволяет создавать перспективные молекулы, постепенно внося коррективы на каждом этапе разработки.
«Ключевой особенностью платформы является поэтапная генерация структур, предоставляющая возможность выбора результатов на каждом этапе. Это позволяет не только генерировать структуры, но и контролировать процесс: определять исходный фрагмент и формировать скаффолд (основу, «каркас» молекулы. — Примеч. авт.) и функциональные заместители с учетом желаемых свойств. Это делает генерацию целенаправленной и эффективной в отличие от большинства решений, где процесс генерации — “черный ящик”», — объяснил Р.Ф. Кулеев.
На вопрос корреспондента о значении термина «полный цикл» исследователь дал разъяснения:
«Платформа представляется комплексным решением, поскольку охватывает все основные этапы работы с молекулами — от поиска сайтов связывания на белке и de novo (лат. «заново», «с нуля». — Примеч. авт.) генерации структур лигандов до оценки их аффинности3 и ADMET-профиля4. Пользователь ИИ-платформы может определить наиболее перспективные места для соединения, создать соответствующие молекулярные структуры, отобрать их на основе заданных характеристик и, таким образом, получить соединения, пригодные для синтеза и проверки in vitro (лат. «в пробирке». — Примеч. авт.). Все этапы объединены в общую систему, благодаря чему экономятся ресурсы, уменьшается риск ошибок и оптимизируется рабочий процесс» .
Пройдя испытания, платформа продемонстрировала свою способность эффективно решать две важные задачи.
«Мы проверили работу платформы, используя два реальных кейса. Для генерации и отбора ингибиторов белка IRAK4, имеющего отношение к воспалительным заболеваниям, была применена данная система. Алгоритмы продемонстрировали возможность оперативного создания структур молекул с умеренной биологической активностью, — сообщил Р.Ф. Кулеев. — В другом случае исследователи сосредоточились на разработке ингибиторов белка FLT3, что является актуальной таргета (биологической мишени. — Примеч. авт.) при лечении острого миелоидного лейкоза (AML). Платформа успешно справилась с задачей генерации соединений, показавших высокую активность и селективность в ходе валидации in vitro . Испытания продемонстрировали, как можно использовать платформу для полного цикла от генерации до отбора потенциальных кандидатов на роль лекарств — быстро, точно и воспроизводимо. Результаты пилотных проектов опубликованы на сайте inventum.ai».
Данная разработка может найти применение не только при создании лекарственных средств для людей, но и в производстве ветеринарных препаратов, сельскохозяйственных химикатов и биодобавок.
«Команда специалистов из Всероссийского научно-исследовательского института автоматики им. Н.Л. Духова и Института искусственного интеллекта Университета Иннополис создала все алгоритмы платформы с нуля. В работе не применялись готовые решения; вся логика, архитектура и модели были разработаны самостоятельно. Научная обоснованность и оригинальность подхода подтверждена публикацией двух научных статей в Journal of Chemical Information and Modeling и Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics», — подчеркнул Р.Ф. Кулеев.
В настоящий момент использование платформы имеет некоторые ограничения, однако их преодоление — лишь вопрос времени.
«В настоящее время на платформе нет модуля для подготовки белка: пользователи загружают данные о белке в формате PDB (формат данных, применяемый для цифрового представления информации о трехмерной структуре белков, нуклеиновых кислот и комплексных соединений.) , обработанные данные уже доступны. Отсутствует автоматическая проверка сгенерированных молекул по базам данных, таким как Wuxi и Enamine, что затрудняет оперативную оценку новизны. Возможность задания собственных реагентов для генерации пока не реализована. Платформа функционирует исключительно с малыми молекулами, поддержка пептидов пока не внедрена. Все перечисленные функции учтены в плане развития проекта и будут добавлены в последующих версиях платформы», — сказал Р.Ф. Кулеев.
Партнеры Университета Иннополис, фармацевтические компании и высшие учебные заведения уже имеют возможность использовать платформу. Разработчики готовы к взаимодействию как в сфере разработки многообещающих соединений и проведения предклинических исследований, так и в образовательной деятельности. В частности, Р.Ф. Кулеев отмечал, по мнению исследователей, они готовы к активному сотрудничеству и совместной работе со «Сбером», который также ведет разработки в области применения искусственного интеллекта в фармацевтике.
Как планируется развивать технологию в дальнейшем?
«В планах — реализация нескольких новых функций, которые в настоящее время либо разрабатываются, либо находятся в роудмапе (дорожной карте проекта. — Примеч. авт.). Среди них — встроенный препроцессинг5 белка, поддержка пользовательских реактивов и другие возможности, запрашиваемые пользователями ИИ-платформы, — отметил Р.Ф. Кулеев. — В процессе валидации платформы мы намерены выбрать многообещающую мишень, для которой не разработаны известные ингибиторы, и создать их с использованием нашей технологии. Этот шаг позволит продемонстрировать возможность применения платформы для решения практических исследовательских задач».
1Лиганд (в биохимии это молекула, которая взаимодействует с конкретной областью другой молекулы, образуя специфическое взаимодействие.
2Сайты связывания — отдельные фрагменты крупной молекулы, которые могут образовывать химические связи с другими молекулами.
3Аффинность — степень взаимодействия лекарственного средства с его биологической мишенью.
4ADMET-профиль — совокупность параметров, определяющих пригодность вещества для использования в фармацевтической практике. Эта аббревиатура является акронимом, образованным из первых букв этих параметров, представленных на английском языке: абсорбция ( absorption), распространение (distribution), влияние на метаболизм (metabolism), выведение из организма (excretion), токсичность (toxicity).
5Препроцессинг — предварительная обработка данных.
«Сбер» и Институт AIRI: на пути к специализированному центру
Еще один российский проект, посвященный развитию искусственного интеллекта в фармацевтической отрасли — это центр AIDD (от AI—Driven Drug Discovery — англ. «Поиск лекарств с помощью ИИ»). Проект был создан при участии компаний «Сбер» и AIRI (Artificial Intelligence Research Institute — отечественная организация (англ. «Исследовательский институт искусственного интеллекта») занимается поиском возможностей применения ИИ для решения сложных научных, социальных и экономических проблем.
Центр создан для повышения качества жизни и содействия здоровому долголетию. Реализация этого возможно благодаря специализированным платформам на базе искусственного интеллекта, которые должны ускорить и удешевить разработку инновационных лекарственных средств.
Сотрудники центра совместно с фармацевтическими партнерами будут определять потенциально важные биологические цели для разработки лекарственных средств, проводить моделирование новых молекул, анализировать полученные данные и осуществлять доклинические испытания созданных соединений. Об этом заявил руководитель блока «Технологическое развитие» Сбербанка Андрей Андреевич Белевцев на международной конференции AI Journey, AIDD начнет работу с поиска лекарств от рака, болезни Альцгеймера, диабета и ожирения.
Сам проводит собственные исследования, посвященные применению искусственного интеллекта в фармацевтике AIRI. Например, специалисты из института, занимающиеся «Глубоким обучением в науках о жизни», разработали улучшенную компьютерную модель для выявления перспективных лекарственных средств FREED, основанную на методе обучения с подкреплением6.
6Обучение с подкреплением — обучение с подкреплением — это область машинного обучения, где программа овладевает навыками принятия решений, не используя заранее подготовленные данные, а методом проб и ошибок. Она оценивает сделанный выбор, получая за это положительное или отрицательное вознаграждение, что позволяет ей формировать правильную стратегию поведения.
Российские исследователи поняли, что FREED не лишена недостатков, и поэтапно улучшили ее. Сначала систему очистили от ошибок и несогласованностей, что повысило качество генерации. Новой модели дали символичное название Fixed FREED (FFREED, «”починенная” FREED»). В итоге, после внесения дополнительных изменений, была разработана система FREED++, работающая в восемь с половиной раза быстрее предыдущей модели и потребляющая в 22 раза меньше памяти. Внесенные изменения положительно повлияли на производительность моделей: исследования показали, что FFREED и FREED++ генерируют молекулы, лучше связывающиеся с намеченной мишенью в сравнении с теми, что удавалось получить другими подходами.
Кристальная стабильность
Одной из ключевых задач при создании лекарственных средств является то, что многие препараты способны образовывать различные кристаллические модификации, которые значительно различаются по своему воздействию на организм, структуре и устойчивости. Случай с лекарством для лечения болезни Паркинсона, изначально полученным в нестабильной форме, стал примером финансовых потерь для компании-разработчика.
Система искусственного интеллекта, созданная учеными Сколковского института науки и технологий, поможет упростить поиск новых лекарственных средств, поскольку она позволяет достаточно точно оценивать стабильность потенциального препарата до его синтеза.
«Иногда свойства можно определить напрямую, используя квантово-механические расчеты. Однако этот метод не подходит для фармацевтических компаний, которым необходимо проводить скрининг миллионов потенциальных активных соединений, — передает пресс-служба «Сколтеха» слова Никиты Евгеньевича Рыбина, научного сотрудника Центра искусственного интеллекта вуза. — Квантово-механическое моделирование и физические эксперименты применяются на заключительном этапе, когда перечень потенциальных веществ сокращается до нескольких десятков».
ИИ обучается на ограниченном объеме данных, полученных в ходе квантово-химических расчетов. Это позволяет ему с высокой точностью предсказывать взаимодействия между атомами, значительно экономя время по сравнению с традиционными программами. Таким образом, данную разработку можно использовать для прогнозирования характеристик молекул со сложной структурой.
Системе была предложена задача анализа структуры кристаллов бензола и глицина в рамках эксперимента. Полученные ИИ результаты соответствовали справочным данным и результатам комплексных квантово-химических расчетов. По мнению разработчиков, данная технология в будущем позволит значительно ускорить поиск оптимальных и наиболее устойчивых кристаллических форм лекарственных препаратов. Эта инновация может быть применена и в других областях химической промышленности, как в бытовой, так и в промышленной.
Проверка на совместимость
Междисциплинарный консорциум исследователей из Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко и других организаций разработал модель искусственного интеллекта для оценки совместимости лекарственных средств. Российский экономический университет им. Г.В. Плеханова выступает индустриальным партнером данного проекта.
Врачи отмечают, что одновременный прием до пяти лекарств может представлять угрозу здоровью примерно в 5% случаев из-за потенциальной несовместимости действующих веществ. При увеличении количества препаратов до шести и более, риск возникновения нежелательных реакций возрастает до 25%, что означает, что каждый четвертый человек, принимающий не менее шести лекарств одновременно, может столкнуться с проблемами.
Врачам для оценки возможности одновременного применения различных лекарственных средств зачастую требуется обращаться к Государственному реестру лекарственных средств. Однако извлечение необходимой информации из него сопряжено с трудоемким самостоятельным изучением инструкций к препаратам, представленных в базе. Использование зарубежных систем облегчает эту задачу, но позволяет автоматически оценивать совместимость лишь двух лекарств, в то время как для адекватной оценки ситуации необходимо проверять взаимодействие сразу шести препаратов.
По мнению специалистов, решение проблемы может быть найдено с помощью искусственного интеллекта. В других странах подобные интеллектуальные программы обучают на фармакологических данных: ИИ запоминает, какие результаты достигаются при взаимодействии различных лекарственных молекул. Однако использование таких систем довольно ограничено, поскольку они сконцентрированы только на определенных препаратах и отдельных возможных взаимодействиях. В связи с этим российские ученые выбрали альтернативный подход.
«В наших разработках мы выбрали иной путь: для обучения модели ИИ мы используем анализ текстовых данных и большие языковые модели, а не анализ химических процессов», — сообщил пресс-службе Московского авиационного института (Национального исследовательского университета) руководитель проекта, доктор технических наук, ведущий научный сотрудник Института прикладной математики им. М.В. Келдыша РАН, профессор кафедры 806 «Вычислительная математика и программирование» МАИ Владимир Анатольевич Судаков.
Разработанный российскими учеными искусственный интеллект, несмотря на то, что пока не обладает знаниями, сравнимыми с опытом опытных химиков, эффективно запоминает информацию из предоставленных баз данных, содержащих все известные сведения о совместимости лекарственных средств, и на их основе делает требуемые заключения. Объем этих данных весьма велик, поэтому для обучения такого ИИ необходим суперкомпьютер.
Старт проекта был дан в 2023 году, и на этапе тестирования система продемонстрировала отличные показатели. Новая модель не только давала точные результаты, но и выявляла взаимосвязи между препаратами, которые не всегда были заметны специалистам. Внедрение технологии в Клинику академика Ройтберга запланировано на 2025 год; она является инвестором проекта совместно с Российским научным фондом.
Источники
Комментарий Р.Ф. Кулеева
«ТАСС. Наука». Разработана платформа на базе искусственного интеллекта, предназначенная для создания лекарственных препаратов с использованием молекулярного моделирования
«ТАСС. Наука». Для оценки стабильности кристаллов лекарственных препаратов была создана система на базе искусственного интеллекта
ТАСС. Сбер и Институт AIRI создают центр разработки лекарственных препаратов с ИИ
AIRI. Александр Телепов, Марат Хамадеев. Благодаря обучению с подкреплением ученые смогли улучшить модель, предназначенную для разработки новых лекарственных препаратов
«МАИ — школьникам». В нашей стране создана модель искусственного интеллекта, предназначенную для оценки совместимости лекарственных препаратов
Электронная версия словаря терминов по биотехнологии В.З. Тарантула доступна на сайте «База знаний по биологии человека»). Аффинность
Электронная версия словаря терминов по биотехнологии В.З. Тарантула доступна на сайте «База знаний по биологии человека»). Лиганд
National Library of Medicine (США). Binding Sites
«Безопасность и риск фармакотерапии», выпуск № 4, 2023 год. Авторы: Павел Михайлович Васильев, Арина Владимировна Голубева, Анастасия Руслановна Королева, Максим Алексеевич Перфильев, Андрей Николаевич Кочетков. Прогноз in silico токсикологических и фармакокинетических характеристик лекарственных соединений
Спецпроект ТАСС. Как ИИ осваивает опыт на основе неудач: научные изыскания специалистов RL (автор Анастасия Околита, идея Анастасии Волошиной и Ксении Пузиковой)
Изображение на превью сгенерировано ИИ / фотобанк 123RF
Источники изображений в тексте: предоставлены пресс-службой Университета Иннополис, freepik / фотобанк Freepik, freepik / фотобанк Freepik, freepik / фотобанк Freepik, сгенерировано ИИ / фотобанк 123RF, freepik / фотобанк Freepik, freepik / фотобанк Freepik.