Scienty

Сергей Борисович Середенин, председатель научного совета по фармакологии отделения физиологических наук РАН, рассказывает о создании новых лекарств, особенностях фармакологии и фармации, а также о перспективах развития фармакологической отрасли в нашей стране.

— Ваша жизнь посвящена разработке лекарств. Скорее всего, и пальцев двух рук недостаточно, чтобы перечислить все созданные вами или при вашем участии препараты. Кому из них вы отдаете предпочтение больше всего?

Если бы согласился, что не могу перечислить по пальцам разработок, это было бы обманом, ведь если фармаколог за жизнь создал хотя бы одно лекарство, это уже успех. Когда говорят о десяти лекарствах, это неправда, такого не бывает. В Научно-исследовательском институте фармакологии им. В.В. Закусова, куда пришел в 1986 году, препаратов будет много. Работал там долго, а с 1990 года, когда ушел Артур Викторович Вальдман, меня избрали директором, занимал эту должность до 2016 года, а потом до 2023-го был научным руководителем.

— А не считаете ли Вы, что существуют созданные Вами же лекарства?

— Точнее, препарат афобазол. Создан для лечения тревожности, но изучение его действия выявило широкие возможности применения в других областях.

— По каким?

Нейродегенеративные заболевания. В 1970-х годах в СССР по заданию ЦК КПСС и Совмина поставили задачу разработки отечественного транквилизатора под руководством Василия Закусова — основателя Института фармакологии. Была создана проблемная комиссия из ведущих фармакологов Советского Союза. В результате сотрудничества Института фармакологии и Одесского госуниверситета был создан препарат феназепам — первый отечественный транквилизатор, на тот момент достаточно современный. На Западе только появились препараты такого рода, как элениум, диазепам.

— Сейчас он устарел?

Этот препарат продолжает действовать, но многолетнее применение выявило как преимущества, ставшие причиной его разработки, так и ограничения, сделав его рецептурным и подлежащим учету.

Феназепам дважды в жизни оказал мне серьёзную помощь в период тяжёлых стрессовых ситуаций. Например, когда умер мой отец. Без феназепама я думаю, не смогла бы справиться с такой ситуацией.

Препарат действительно умный. Предполагалось, что феназепам будет безопасен для всех и поможет всем. Однако обнаружилась интересная закономерность: у всех бензодиазепинов, а не только у феназепама, есть спектр эффектов. Помимо противотревожного действия, проявляется седативный эффект, можно сказать даже гипноседативный.
В одних случаях он вызывает сон, в других — нежелательные явления, например, амнезия, расстройство памяти. Возможно, также нарушение походки и мышечное расслабление — миорелаксация. И все это в одном флаконе — спектр эффектов бензодиазепинов.

Было ли правдой, что феназепам находился на орбитальной станции «Мир» и проверялся космонавтами при возникновении стрессовых состояний?

В аптечке предполагалось его применение при экстремальных ситуациях, но эксперимент показал возможность серьезных побочных явлений. Еще во время разработки в Российском национальном исследовательском медицинском университете им. Н.И. Пирогова мы изучали это соединение с позиции индивидуальной чувствительности и сделали интересную находку.
В ранних стадиях клинических исследований стало понятно, что у некоторых проявляется преимущественно противотревожное действие, а у других — в большей степени седация. Пациенты с преобладанием седативного эффекта отказывались принимать препарат из-за нежелательности его действия.
Мы начали изучать закономерности проявления индивидуальных эффектов с генетических позиций.

— Каким образом?

Мне очень повезло, что академик Дмитрий Константинович Беляев совместно с коллегами из Новосибирска опубликовал интересную статью. В исследовании использовали разные линии инбредных мышей. Когда мышь из темноты пересаживают на открытую площадку (в науке это называется «открытое поле»), то при световой вспышке некоторые начинают искать своё место, у них проявляется исследовательская активность, а другие демонстрируют фризинг-реакцию: замирают на месте. Дмитрий Константинович опубликовал работу в 1974 году, и мы этим воспользовались.

Вы полагаете, что подобные реакции определяются генетикой?

Ввиду стрессовых ответов мы изучили влияние соединения на животных с разными генетически предопределёнными реакциями на стресс. Результаты оказались неожиданными: активные животные с большей исследовательской активностью демонстрировали седацию, а животные, реагирующие страхом, — активацию поведения — чисто анксиолитический эффект. Эта находка показала, что бензодиазепины в экстремальных ситуациях действуют индивидуально и требуют оценки реакции

— Такая реакция не зависит от пола? Скажем, женщины чаще испытывают страх, а мужчины чаще проявляют интерес к изучению неизвестного.

Это можно предполагать, но конкретного исследования не было. У женщин и мужчин бывают такие типы реакций. Такие реакции — эволюционно закрепленные для всех млекопитающих. У человека это трудно уловить, потому что есть высшая нервная деятельность и возможность оценить обстановку. Но когда психологический барьер пробивается, возникает эволюционно закрепленная реакция.

Ответ содержал важное наблюдение: у человека прорывается барьер, и появляется то, что заложено в генетике.
В силу того, что человек — не близкородственное животное, а гетерозиготное существо, возникают самые разные оттенки этих реакций. Бензодиазепины каким-то образом улавливают эту предрасположенность.

— Чем она создана?

Много лет я старался постичь это, но до конечного решения не добрался, несмотря на то что маркер обнаружен.

— Вы хотели разработать лекарство без побочных действий?

— Да, где бы был отделён от остальных эффектов чистый успокаивающий эффект.

— Без седации?

Мы стали изучать, что может вызывать эти различия. Провели много экспериментов, обнаружили множество периферических маркеров, типизирующих реакцию на стресс, которые резко отличались у инбредных животных. Но это был набор маркеров, теоретически важный для понимания того, как разные по генотипу животные показывают разное содержание гормонов и нейромедиаторов. Впрочем, это имело небольшую практическую ценность: когда я проводил эти опыты, Михаил Давыдович Машковский с улыбкой спрашивал, что я буду делать с этими маркерами. Я говорил, что возможно будем минимизировать их, искать возможности для прогнозирования.

В результате обнаружили интересное: бензодиазепиновые соединения действуют, связываясь с участком ГАМК-рецептора, отвечающим за тормозные процессы в организме.
Исследовали разницу связывания у животных разных по темпераменту — смелых и трусливых. Результаты оказались одинаковыми.

— Как же вы нашли выход?

Мы чуть не пропустили самое важное: контрольный опыт. Могу похвастаться тем, что всю жизнь ставлю много «контролей». У смелых животных связывание бензодиазепина с ГАМК-рецепторами не меняется от стресса, это было открытое поле. А у животных фризинговых с реакцией замирания резко падала бензодиазепиновая рецепция. Это была находка. Бензодиазепиновая рецепция — это аллостерическая модуляция ГАМК-трансмиссии, и это означает, что падение связывания в этой точке снижает ГАМК-трансмиссию, а снижение ГАМК-трансмиссии есть формирование реакции страха, тревоги. Это мы нашли. И стало понятно: то, что может предотвратить падение рецепции, обязательно даст анксиолитический эффект.

— Но как вы смогли создать само вещество?

В ходе поиска мы изучали различные соединения, остановились на группе мембраностабилизирующих веществ (полагал, что дело связано с мембранами), в итоге обнаружили соединение, которое назвали афобазолом. Оно действительно предотвращало снижение бензодиазепиновой рецепции, оказывало анксиолитический эффект у фризинговых животных и не действовало на животных, активно реагирующих на стресс. Это была победа! Затем начался клинический этап. Мне повезло: в 1990-х и начале 2000-х годов возникла сильная компания под руководством Александра Михайловича Шустера — замечательного ученого и организатора науки. Он создал предприятие «Генериум», с которым мы взаимодействовали. С его помощью было проведено пять регистрационных исследований, а затем еще 24 после регистрации. В ходе этих исследований были получены интересные данные, включая то, что афобазол эффективно действовал при различных соматических заболеваниях и коморбидных тревожных расстройствах. Сейчас препарат продолжает работать, компания «Фармстандарт» добилась того, чтобы он стал безрецептурным.

— По какой причине это лекарство продаётся без рецепта, если феназепам нельзя приобрести без него?

За это время выяснилось, что бензодиазепины могут вызывать зависимость и при употреблении с алкоголем создают разные нежелательные последствия.

— И алкоголь можно?

Афобазол обладает уникальным свойством: при употреблении в утреннее время после алкоголя устраняет негативные ощущения.

— Неужели им можно лечить похмелье?

— Да. Раб ваш обнаружил эту связь у себя. Это независимое наблюдение, не подтвержденное клиническими испытаниями, полученное опытным путём. Всем моим советам рады.

— Хорошо ли, что препарат так доступен?

Хорошо, что препарат доступен. Когда получаю данные о распространении и продажах, то вижу соответствие эпидемиологическим данным о тревожных расстройствах в обществе. Получился неорганизованный эксперимент – это любопытно.

— Несомненно, этот препарат имеет некие побочные эффекты?

Не обнаружили побочных эффектов. Афобазол не эффективен для всех, но и не должен быть таковым – препарат сам определяет свою цель. При тревоге, вызванной снижением ГАМК-трансмиссии, он действует. Если человек полагает себя тревожным и принимает афобазол, но ничего не ощущает, это говорит о отсутствии показаний к его применению.

— Как правильно его применять? Должен ли я обратиться к врачу для назначения?

Лучше назначить прием врача, так как сможет оценить его необходимость. Сейчас по инструкции афобазол назначают при диагнозе генерализованного тревожного расстройства — самом простом и распространенном виде тревожных расстройств. При таком диагнозе можно принимать афобазол. Самостоятельное применение иногда неэффективно, поскольку может отсутствовать заболевание или наоборот, тревожное расстройство усложнилось, требуя более сильных препаратов. Поэтому лекарство действует не на всех, и к счастью, ведь если бы действовало на всех, это бы не было лекарством.

— Каким образом он работает?

— Интересный вопрос. Мы с Александром Михайловичем Шустером пытались понять, что делает афобазол. Предотвращает снижение ГАМК-трансмиссии мы поняли, но как — не могли. Тогда Александр Михайлович вложил значительные средства, и мы провели радиолигандный анализ во Франции. Там есть завод, проводящий исследования по всем известным мишеням. Мы с сотрудниками составили алгоритм, определили гипотезы взаимодействий препарата с мишенями — около сотни позиций. Получили три неожиданные мишени, четвертая слабая. Вышли на белок, тогда называвшийся «сигма-рецептор». Показали, что афобазол взаимодействует с ним. И потом — это главное его взаимодействие, обусловливающее анксиолитический эффект.

— Что представляет собой этот белок?

Этот белок оказался удивительно интересным. Сначала его приняли за опиатный рецептор. В результате изучали двадцать лет — и наконец выяснили, что это шаперон. Из известных шаперонов этот имеет места для связывания лигандов — как для многих эндогенных соединений, так и для экзогенных. Теперь мы понимаем, что афобазол, взаимодействуя с сигма-шапероном, способствует его активации — это мы все доказали и показали. За счет этого выправляется ГАМК-рецептор, который съеживается в процессе реакции страха, формируя ее. Но когда поняли о активации шаперонной функции, сразу пошли на модели нейродегенеративных заболеваний — и у нас всё получилось.

— А что у вас получилось?

Мы добились замечательных результатов в исследованиях болезни Паркинсона на моделях: как при профилактике, так и при лечении, до и после воздействия, формирующего фенотип заболевания. По сути, у нас есть противопаркинсонический эффект. Мы выяснили, что взаимодействие афобазола с сигма-рецепторами дает хорошие результаты при нейродегенеративных заболеваниях, связанных с образованием неправильных белков. Шапероны отвечают за исправление таких белков. Ранее мы проводили эксперименты на модели ишемического инсульта, достигнув прекрасных результатов в уменьшении зоны поражения при перевязке средней мозговой артерии. Также наблюдалась положительная динамика при экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками. Одним из побочных действий галоперидола является нарушение координации движений, которое афобазол может снять. Учитывая возможность активации шаперонной функции нашим препаратом, мы открываем совершенно новую область исследований.

В настоящее время используется ли это средство для лечения болезни Паркинсона?

— Нет, публикация пока есть только в престижных научных изданиях, но работа продолжается в институте ФМБА.

В 2016 году у вас было интервью для журнала «Научная Россия», где вы упомянули о необходимости повышения доверия к отечественным препаратам через создание качественных лекарств. Как вы оцениваете ситуацию сейчас?

Программа «Фарма-2020» не достигла всех поставленных целей, но внесла важный вклад в развитие фармацевтики. Появились заинтересованные люди, некоторые из которых добились высоких результатов. Созданы компании мирового уровня — «Биокад» и «Генериум». Другие подтягиваются к ним. В связи с ограничениями импорта актуальной становится задача заниматься синтезом собственных субстанций.

Не появится ли время, когда государство сможет обойтись без импортных лекарств?

Когда задают такой вопрос, я всегда отвечаю: это несбыточная мечта. Ни одна страна не может быть независима от фармацевтического импорта. Можно быть независимым в смысле абсолютно необходимых препаратов. Например, во время ковида Александр Леонидович Гинцбург всех победил: быстро сделал вакцину. В его институте был замечательный ученый — Борис Савельевич Народицкий, стоявший у истоков этой платформы. Они очень оперативно разработали вакцину, которая хорошо действовала. Каждой стране нужен необходимый минимум, и мы тоже к этому идем, хотя пока еще не дошли. Но быть абсолютно независимым невозможно, потому что фармакология бурно развивается: одна страна выйдет с чем-то одним, другая — с чем-то другим. Взаимный обмен, взаимодополнение в этой области будет всегда. Нельзя организовать процесс так, чтобы ты все делал сам. Кто-то в чем-то обязательно опередит. Может быть мы, может нас, но всегда должен быть обмен, поэтому нужно дружить.

Я рассматриваю эту проблему глубже: создание новых лекарств зависит от фармакологии. А у нас многие люди, принимающие решения, путают фармакологию и фармацию. Эти области близки и перекрываются. Но фармакология — это наука о регулировании патологических процессов, поиск новых мишеней приводит к созданию чего-то нового. Фармация же предназначена для создания лекарства, когда вещество уже найдено. Действуют определенные алгоритмы, как это делается, поэтому фармацию можно отнести больше к технологии, а фармакологию — к фундаментальной науке. К сожалению, все программы в большей степени ориентированы на фармацию.

В Советском Союзе фармакология достигла высокого уровня развития.

В СССР фармакология развивалась успешно, работали выдающиеся учёные: Сергей Аничков, Василий Закусов, Михаил Машковский, Дмитрий Харкевич. Сейчас, из-за смены приоритетов в пользу внедрения, всё больше влияния обретают представители бизнеса, которые производят качественные аналоги. В международной практике это называется «Лекарства» me too» («мы тоже»). Бывает advanced me too Создавали лекарства более совершенные, чем ранее существовавшие. Первыми были хлордиазепоксид и элениум, после чего появилось около сорока подобных препаратов. Все стремились создать что-то лучшее: действовать быстрее, растворяться легче, обладать сильным седативным или анксиолитическим эффектом. Но это уже сфера фармации, где синтезируют, добавляют вещества, сейчас даже машины способны выполнять такие задачи. Проводя соединения через ряд тестов, получают новую форму. Это не прорыв, который обозначил бы новую эпоху в развитии фармакотерапии.

— Это то, чего нам не хватает?

Фармакология сейчас не получает должного финансирования из-за отсутствия быстрого практического применения. В приоритете — лекарственное обеспечение, но для будущего важно иметь авторитет и участвовать в международном обмене результатами, поэтому необходимо развивать фармакологию.

— Вас окружают медики со всех сторон. Мать и супруга — невропатологи, а дочери — тоже врачи.

Одна дочь следовала моему пути, но продолжила его за рубежом: сейчас работает вице-президентом фирмы в Швейцарии, занимающейся нейробиологией и нейрохимией. Это фундаментальная работа. Младшая стала акушером-гинекологом.

Мать ваша, учусья в мединституте во время войны, не пожелала эвакуироваться.

— Да, Первый и Второй медицинских института эвакуировали, но образовался объединенный Мединститут, который всю войну там работал. Там были и профессора, и студенты, и мама была в числе тех студентов, которые никуда не уезжали.

— Они ведь рисковали жизнью.

— Да, всю войну работали в Москве, лечили раненых. У нас такая генетика. Мой отец был стрессоустойчивым. Танкистом его по сталинскому набору в 1932 году забрали в танковую академию, а войну начал офицером. В декабре 1943 года случайным снарядом оторвало ногу — с командиром полка вышли смотреть форсирование Днепра. Для него война на этом закончилась. Отец был очень смелым человеком, и мама тоже.

— Вам это передалось?

Я не капитулировал в трудных жизненных обстоятельствах. Не паниковал.

— Как вы боретесь со стрессом?

Пытаюсь разобраться в ситуации, чтобы сделать выбор. Для меня стресс – это неясность и отсутствие возможности принять решение. Когда принимаю решение, которое оказывается верным, стресс заканчивается, и наступает активация.

Вы используете лекарства от стресса?

— Водку и Афобазол, но оба средства следует употреблять с осторожностью.

Интервью осуществлено при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.