Scienty

Жизнь, её происхождение, функционирование, законы развития и завершения остаются загадкой для учёного мира. Человечество продвинулось в изучении живого, но расширяя горизонты познаний, открывает всё большее неизведанное. Какие достижения биологов отмечены Нобелевской премией в уходящем 2024 году, как новые технологии проникают в биоинженерную сферу, корреспондент «Научной России» выяснил у старших преподавателей Центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха.

Желательно обратить внимание на продвижение методов ИИ в области белкового проектирования, конкретно, публикацию третьей версии. AlphaFoldСуществует существенное отличие от предшествующей редакции: третье… AlphaFoldПрогнозирует строение белка в сочетании с мелкой молекулой. Ранее… AlphaFoldДмитрий Николаевич Иванков, старший преподаватель центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха, рассказал корреспонденту «Научной России», что предсказывал трехмерную структуру белка как отдельной молекулы, так и комплекса из нескольких белковых молекул.

Взаимодействие белковых цепей в комплексе происходит так же, как взаимодействие разных частей одной мономерной цепи белка. Примером служит гемоглобин. Внутри молекулы четыре отдельные цепи связаны друг с другом и работают как единое целое — тетрамер из четырех субъединиц. AlphaFoldМодель допускала прогнозирование таких комплексов, так как нейросеть считали скользную белковую цепь, состоящую из двух молекул, единицей.

До второй версии невозможно было добраться. AlphaFoldПредсказать трёхмерную структуру белка, находящегося в комплексе с маленькой молекулой, например аспирином, было невозможно. Система работала только с аминокислотами и не имела информации о таких вещах как аспирин. AlphaFoldИмея информацию о многих малых молекулах, его можно попросить предсказать трехмерную структуру белка в комплексе с конкретной малой молекулой. С практической точки зрения это важно для разработки лекарств. Ведь часто применяются малые молекулы, например аспирин. Успешное предсказание комплекса белка с малыми молекулами становится ключом для нахождения новых лекарств вычислительными методами», — объяснил Д.Н. Иванков.

Исследователь подчеркнул, что не решен вопрос о достоверности и эффективности методов ИИ для проектирования белков. Какие ограничения существуют? Что генерируют верно, а что нет? Возможно ли проявление ошибок нейросетей, подобных изображениям с шестью пальцами у человека в искусственном интеллекте других областей, и в белковом дизайне? На все эти вопросы ученые обращали внимание в уходящем году.

Доцент центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха Екатерина Евгеньевна Храмеева пояснила: «Область, в которой я работаю — это упаковка ДНК в ядре клеток — очень развивается». «Геном человека расшифровали давно. Ученые полагали, что теперь все станет понятно о работе генов. Но оказалось, что важна не только последовательность генома, но и его упаковка в ядре».

Передающиеся от родителей хромосомы идентичны во всех клетках организма. Несмотря на это, клетки различаются: печень, сердце, кожа — каждая выполняет свою функцию.
В каждой клетке содержится одна и та же ДНК. Разница проявляется в работе различных генов, активизация разных частей генома. Упаковкой регулируется активность генов. Распакованная, развернутая ДНК активно функционирует, поскольку туда подходят факторы запускающих работу генов. Плотно запакованные участки содержат неактивный геномный компартмент.

В этом году в области произошли открытия методологического характера, направленные на изучение упаковки генов. В частности, продолжили выходить статьи о том, как ДНК упакована в ядре отдельных клеток. Раньше подобные эксперименты проводили на тканях, но сейчас технологии позволили посмотреть на уровне отдельных клеток. Появились работы, создавшие атлас упаковки ДНК в клетках мозга, в том числе в клетках мозга человека. Группа Храмеевой занимается упаковкой ДНК в этих клетках. Учёные узнали, чем отличаются разные типы нейронов в плане упаковки ДНК, связали это с функциями и поняли, как именно упаковка влияет на активность работы генов.

У разных существ ДНК упакована по-разному. Причина пока неизвестна. Например, у человека ДНК упорядочена в петлях и глобулах, а у рыб такого нет. На различных ветвях эволюционного дерева проявляются разные особенности упаковки, закономерность которых установить не удалось, несмотря на проводимые исследования. В настоящее время есть сведения об упаковке ДНК у человека, плодовой мушки дрозофилы, мыши и других модельных организмов.

В этом году исследование расшифровало упаковку ДНК у черепах.
Это важно, потому что эта ветка ранее оставалась неизученной. У черепах необычная упаковка: у человека каждая хромосома занимает свою область в ядре, они не смешиваются. В других организмах ситуация может быть иной. Например, у амебы центромеры хромосом собраны в пучок — это области, разделяющие хромосому на две части. У черепах в пучок собираются и центромеры, и теломеры — концы хромосом, защищающие их от деградации. С возрастом клеток происходит истощение теломер, что приводит к негативным последствиям.

В уходящем году с разработкой дизайна белков была связана Нобелевская премия по химии. Ее получили Дэвид Бэйкер (Университет Вашингтона, США) за вычислительный дизайн белков, а также Джон Джампер и Демис Хассабису. Google DeepMindВ 2023 году Нобелевскую премию по химии присудили Демису Хассабису, Джону Джамперу и Дэвиду Бэйкеру (Великобритания) за предсказание структуры белков. Всем троим удалось «взломать код удивительных белковых структур», сообщила Нобелевский комитет. Демис Хассабис и Джон Джампер с помощью ИИ смогли предсказать структуры почти всех известных белков, а Дэвид Бэйкер продемонстрировал возможность управлять этими строительными кирпичиками жизни и создавать совершенно новые белки.

Развитие белкового дизайна происходит плавными шагами. Сначала был создан трехспиральный белок, не похожий на природные аналоги, но его структура оказалась неустойчивой. Затем появился белок с новым ходом цепи, но и он оказался ненадежным. Дэвид Бейкер добился стабильности в 2003 году, создав белок с уникальным для природы ходом цепи. Хотя этот белок не обладал функциональностью, Бейкер продолжил создавать новые белки с различными задачами.

Вторая часть Нобелевской премии по химии присуждена за разработки в области прогнозирования структуры белков. Прогресс в этой задаче произошел очень быстро, буквально за пару лет, в отличие от работ Дэвида Бэйкера. Это связано с развитием технологий ИИ и накоплением знаний, достигших критической массы.

Последние двадцать с лишним лет ежегодно Дэвид Бейкер публикует новые исследования по белковому дизайну в журнале. NatureНельзя всю победу его команды приписывать исключительно искусственному интеллекту. Дэвид Бейкер добавил искусственный интеллект в свою программу “Розетта” лишь в 2020-2021 годах, после того как уже состоялся успех. AlphaFoldПомимо этого, обе программы доступны для скачивания и любое учреждение может ими пользоваться бесплатно. Однако, если проследить успехи в белковом дизайне, то почти всегда новое делают либо Дэвид Бейкер, либо выпускники его лаборатории, – подчеркнул Д.Н. Иванков.

Я верю, что в ближайшем будущем мы научимся создавать белки с несколькими заданными свойствами: например, чтобы белок одновременно формировал гомоолигомер и не связывался или связывался с мембраной. Чем больше таких свойств, тем сложнее задача. Я очень надеюсь, что через два-три года дизайн белков перейдет из области искусства в рутину.

Уважаемые посетители портала «Научная Россия»!

Прошедший год принес много интересного как российской, так и мировой биологии. Искусственный интеллект становится всё более частью нашей жизни, темп развития отдельных научных областей ускоряется. Машины помогают исследователям, но научные достижения совершаются всё же людьми.

Желаю вам, чтобы новый год был богат открытиями. С новым годом!