Впервые в России команда ученых и медиков осуществила масштабное генетическое изучение пациентов, страдающих легочной артериальной гипертензией. В исследовании приняли участие сотрудники Международной лаборатории биоинформатики факультета компьютерных наук Исследователи из НИУ ВШЭ проанализировали геномы более ста человек и выявили, что примерно у каждого десятого присутствуют потенциально опасные мутации в гене BMPR2, который регулирует рост сосудов. В ходе исследования были впервые зафиксированы три мутации. Исследование опубликовано в журнале Respiratory Research.
Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) — это редкое и недостаточно изученное заболевание, характеризующееся постепенным сужением и потерей эластичности сосудов в легких. Мутации в гене BMPR2, отвечающем за регуляцию роста клеток в стенках сосудов, являются одной из основных причин развития ИЛАГ. При наличии таких мутаций, генерируемый им рецептор утрачивает способность контролировать избыточное разрастание клеток, что приводит к утолщению стенок легочных артерий, сужению просвета сосудов и замедлению кровотока. Это создает дополнительную нагрузку на сердце, особенно на правый желудочек, который отвечает за перекачивание крови в легкие. В конечном итоге, сердце испытывает перегрузку, а доставка кислорода к тканям снижается.
В настоящее время для терапии ИЛАГ применяются медикаменты, способные замедлить прогрессирование заболевания и облегчить симптомы, однако они не воздействуют на первопричину. Тем не менее, исследователи работают над созданием инновационных технологий редактирования генов, которые потенциально смогут устранять корень проблемы. В связи с этим, для специалистов необходимо знать распространенность данных мутаций и обладать возможностью их точной диагностики.
Мутации в гене BMPR2 выявляются у 8–50% пациентов с ИЛАГ в различных странах, однако распространенность этих мутаций в России ранее не исследовалась. Впервые подобное исследование провели ученые из НИУ ВШЭ, МГУ и Городской клинической больницы №29 им. Н.Э. Баумана. В рамках проекта «100 тысяч российских геномов» они проанализировали генетический профиль 105 пациентов, в основном жителей Москвы, проходивших лечение в больнице за последние десять лет. Для этого был применен метод полногеномного секвенирования, позволяющий определить полную последовательность ДНК человека.
«Наше исследование обладает рядом уникальных особенностей. Прежде всего, ИЛАГ — крайне редкое заболевание, и для набора необходимого количества участников потребовалось около десяти лет. Кроме того, в исследование вовлечены практически все пациенты с ИЛАГ, проживающие в Москве. Анализ полного генома позволяет выявлять новые механизмы развития болезни. Однако ключевым фактором стало формирование мультидисциплинарной команды, способной решать сложные задачи на пересечении медицины, биоинформатики и генетики, — отмечает заведующий кафедрой терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ, руководитель сосудистого центра Городской клинической больницы №29 им. Н.Э. Баумана ДЗ г. Москвы профессор Дмитрий Затейщиков.
У 10,5% пациентов были выявлены патогенные или вероятно патогенные мутации в гене BMPR2, в том числе три ранее не описанные. Первая мутация вызывала делецию экзона, то есть удаление крупного фрагмента гена. Вторая приводила к смещению рамки считывания ДНК, что приводило к образованию дефектного белка. Третья мутация нарушала сплайсинг, процесс сборки молекулы РНК. Помимо этого, у некоторых пациентов были обнаружены и другие опасные мутации в генах TBX4, ATP13A3 и AQP1, которые также относятся к генам, вызывающим подозрения.
В рамках масштабного метаанализа ученые изучили данные о мутациях. Для этого были собраны сведения из 24 научных публикаций, поступивших из разных стран мира. Частота встречаемости патогенных вариантов была пересчитана на основе единых критериев и стандартизирована с использованием современного алгоритма InterVar, разработанного в соответствии с рекомендациями Американской коллегии медицинской генетики и геномики. Полученные 665 вариантов мутаций были отнесены к пяти категориям, соответствующим международной классификации: патогенные, вероятно патогенные, неопределенной значимости, вероятно доброкачественные и доброкачественные. Это позволяет врачам во всем мире использовать единый подход при интерпретации результатов.
В результате повторной проверки 665 мутаций количество патогенных и потенциально патогенных вариантов возросло с 394 (59%) до 445 (67%). По итогам комплексной переоценки было установлено, что средняя мировая частота патогенных вариантов в гене BMPR2 составляет приблизительно 17,75%, что соответствует российским данным. Следовательно, международные руководства по диагностике и лечению могут быть применены и в российской практике, а опыт отечественных исследователей может быть ценен для мирового сообщества.
«ИЛАГ – это не только редкое, но и генетически сложное заболевание. Даже «молчащие» мутации, не проявляющие себя в виде болезни самостоятельно, способны стать ее причиной в сочетании с другими генетическими факторами и воздействием внешней среды. Как отмечает один из авторов статьи, заведующая, это подчеркивает необходимость регулярной переоценки генетической информации: даже известные мутации могут изменять свою характеристику с появлением новых данных Международной лабораторией биоинформатики ФКН НИУ ВШЭ Мария Попцова.
Данная работа была осуществлена при поддержке Программы фундаментальных исследований НИУ ВШЭ в рамках проекта «Центры превосходства» и научной группы «Кардиогенетика», действующей на факультете компьютерных наук НИУ ВШЭ.
Информация предоставлена пресс-службой НИУ ВШЭ