Scienty

Как генетически модифицированные иммунные клетки противодействуют онкологическим заболеваниям, и какие особенности имеет такой метод лечения? Какими исследованиями в этой области занимаются российские ученые, и когда ожидать появления новых препаратов в клинике? CAR-TЗаведующая отделением НМИЦ гематологии Минздрава России Аполлинария Васильевна Боголюбова-Кузнецова поделилась с корреспондентом «Научной России» информацией об одном из самых перспективных методов лечения рака.

Справка: Аполлинария Васильевна Боголюбова-Кузнецова ― Врач-иммунолог, доктор биологических наук, заведующая CAR—TНаправления и лаборатории трансляционной иммунологии Национального медицинского исследовательского центра гематологии Минздрава России, доцент базовой кафедры Института биоорганической химии им. ак. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН на факультете биологии и биотехнологии Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики».

― Что представляет собой CAR—T—Может ли быть названа клеточная терапия раком видом персонализированной медицины?

― CAR—T—Лечение предполагает использование генетически модифицированных клеток: как собственных клеток пациента, так и клеток здоровых доноров. Такой подход относится к персонализированной медицине. Примером служит лечение с использованием лекарственного препарата из собственных иммунных клеток пациента, которые генетически модифицируются для появления на поверхности химерного антигенного рецептора ( CARСначала выделяем из крови пациента необходимые компоненты, затем наращиваем их нужное количество и вводим обратно в организм. Так собственные клетки начинают обладать способностью распознавать раковые и уничтожать их.

― CAR—T— терапия используется прежде всего для лечения рака крови. Почему пока невозможно применять этот метод для борьбы с опухолями внутренних органов?

В защитном барьере опухоли участвуют иммунные и другие клетки, которые формируют своеобразный барьер из органов организма. Генетически модифицированные клетки не могут проникнуть внутрь опухоли из-за большого количества сигналов, блокирующих их действие. Специалисты по всему миру пытаются решить эту проблему, в том числе и российские ученые. У них уже есть определенные успехи: клинические исследования показали эффективность. CAR—T— терапии для так называемых солидных опухолей, о которых вы спрашиваете.

Клеточная терапия по настоящее время демонстрирует наибольшую эффективность в лечении онкогематологических заболеваний.

― В качестве пока еще экспериментального лечения?

Если говорить о ситуации в мире – США, Европе и остальных странах – CAR—TЛечение перестало быть экспериментальным. Первые клеточные препараты для лечения злокачественных опухолей были зарегистрированы в 2017 году, а на сегодняшний день одобрено множество препаратов Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов ( ). FDAВ Соединенных Штатах применяется метод лечения уже семь лет. В России подобный подход ещё считается экспериментальным.

В Национальном медицинском исследовательском центре гематологии ведётся первое клиническое испытание российского препарата. CAR—TПрепарат «Утжефра» предназначен для противодействия антигену. CD19.

У нас есть уверенность в высоком профиле безопасности и эффективности разработки, и мы ожидаем получения регистрационного удостоверения к 2026 году для обеспечения ее доступности большому числу пациентов.

― CAR—T Когда рассматривается применение этого метода лечения, он может быть необходим тогда, когда другие способы лечения оказались бессильными, либо же служить начальным шагом в борьбе с раком.

Каждый новый способ лечения сначала испытывают на людях, которым уже не подходят другие методы лечения. Вначале проводят медицинские испытания… CAR—TИспытания препаратов осуществлялись на третей и последующих стадиях лечения онкологических заболеваний, но спустя некоторое время выяснилось, что эффективность работы генетически модифицированных клеток зависит от ранее полученного пациентом лечения до терапевтической процедуры. CAR-T Переходит всё больше в область ранних стадий лечения и применяется уже на второй (и даже первой!) ступени терапии во многих странах мира. CAR-T Используют лишь в случаях, когда всё остальное уже не помогает. Чем раньше человек начнёт терапию, тем выше его шансы на исцеление.

― Какие еще интересные особенности CAR-T-терапии вы могли бы отметить?

― Когда CAR-TКлетки вводятся пациенту. Сначала активно размножаются при встрече с опухолью (антигенный стимул), но после уничтожения патологических клеток их количество постепенно снижается. CAR-TВ организме сохраняются клетки, обеспечивая продолжительный иммунный контроль за опухолью. При повторном росте опухоли количество защитных клеток увеличивается.

Уже есть данные Согласно десятилетнему наблюдению за подобными пациентами. Удивительно, что CAR-TКлетки функционируют и после такого длительного периода!

― Долгосрочный эффект.

Клеточная терапия рака отличается от других методов лечения, таких как введение моноклональных антител с более коротким периодом полувыведения.

― Если CAR-TЕсли клетки способны так долго существовать в человеческом организме, несут ли они кроме уничтожения опухолевых клеток ещё какую-либо пользу? Могут ли действовать и другие, незаметные, но полезные эффекты?

― Я не видела исследований по этой теме. CAR-TКлетки действуют достаточно точно, направляясь на специфический антиген. CD19 ― маркер В-клеток. Но известно, что анти-CD19-CAR-T-терапия может быть полезна даже при тяжёлых формах аутоиммунных заболеваний, так как позволяет удалить из организма ВКлетки выступают источником патогенных аутоантител. Компания, подобно остальной мировой общественности, стремится расширить применение своих препаратов, переходя от онкологии к аутоиммунным заболеваниям.

Еще одним интересным приложением в области CAR-T Представляю возможность применения клеток от здоровых доноров в производстве лекарственного средства на основе клеток – создания так называемых аллогенных. CAR—TЧасто наблюдается недостаточное количество собственных клеток у пациентов и их истощение, препятствующее эффективной борьбе с опухолью. CAR-TКлетки с дополнительными генетическими изменениями от здоровых доноров могут эффективно контролировать опухоли. Проблема заключается в чужеродности этих клеток для иммунной системы пациента. Необходимо модифицировать их таким образом, чтобы они не были атакованы иммунной системой и могли долго бороться с опухолью. Например, можно удалить с клеток маркеры, воспринимаемые иммунной системой как чужие. Это сложный и дорогой процесс, но он перспективен. Такие исследования проводятся во всем мире, в том числе в нашем центре.

― Насколько распространены опухоли крови?

Если рассматривать образования, при которых можно применять противо— CD19-CAR—T-терапия встречается достаточно редко. В России ежегодно регистрируется около двух с половиной тысяч пациентов. При учете людей с аутоиммунными заболеваниями число увеличивается до десяти тысяч. Для проведения терапии столь большому количеству людей требуется целая сеть производств, способных изготавливать персонализированные клеточные препараты.

― А как все это организовано у вас в НМИЦ гематологии?

Существуют два способа создания персонализированных клеточных продуктов. Первый предполагает создание огромных централизованных заводов по пототочному производству, доступных лишь крупным фармацевтическим компаниям. Такой подход дорогой и сложный из-за необходимости обеспечить полный цикл производства клеток и организацию логистики взаимодействия с медицинскими центрами. Второй способ – это локальное производство клеточных продуктов на базе отдельных медицинских учреждений, например, федеральных центров, лечащих пациентов, нуждающихся в такой терапии. Местное производство сокращает расходы на транспортировку препарата и экономит время за счет близости пациента и производства.

В НМИЦ гематологии применяется гибридный подход. Собственное производство расположено на территории самого медицинского центра, рядом с отделением лечения пациентов.

Такой подход существенно помогает отслеживать связь между производством и клинической результативностью терапии. После получения регистрационного удостоверения мы сможем, подобно крупным фармацевтическим компаниям, производить клеточный препарат для пациентов из других медицинских центров страны.

Каковы могут быть отрицательные результаты? CAR-T-терапия рака?

― Не стоит думать, что CAR-T Это волшебная таблетка с множеством побочных эффектов. Самые известные — синдром выброса цитокинов, когда клетки иммунной системы реагируют аномально (избыточно), или нейротоксичность. Процент осложнений достаточно высок. Поэтому важно учитывать медицинское прошлое пациента и уметь проводить терапию осложнений. Врачи всё чаще предупреждают нежелательные явления и быстрее на них реагируют.

Как часто возвращается рак после? CAR-T-терапии?

Каждый случай особенный и определяется конкретным лекарством. CAR-TЛечение очень эффективно, но не всегда полностью удачно. На данный момент полное выздоровление спустя месяц после процедуры наблюдается примерно у 70% пациентов. Однако это новая методика, поэтому точных данных о её применении на разных этапах лечения и при различных видах опухолей в реальных медицинских ситуациях пока мало.

― 70% в данном случае — это много или мало?

Это значительная цифра, особенно для злокачественных образований кроветворной системы.

Как можно улучшить работу иммунной системы человека за жизнь?

Иммунитет — крайне сложная система, где нет простых решений или магических способов укрепления. В общем виде советы всем давно знакомы: здоровый образ жизни, сбалансированное питание, полноценный отдых и отсутствие хронической усталости.

В каком именно интервью вы затрагивали тему баланса сигналов как определяющего фактора для работы иммунной системы?

Все клетки нашего организма, включая иммунные, постоянно взаимодействуют с другими клетками и получают от них сигналы. Поэтому реакция клетки на лечение, ее способность производить определенные сигнальные молекулы, зависит от баланса сигналов, поступающих к ней. Этот баланс индивидуален для каждого организма. Для некоторых клеток добавление определенного сигнала может быть полезным, а для других — крайне опасным, как это видно по примеру синдрома выброса цитокинов. В этом случае иммунная система получает сигнал об угрозе и начинает избыточно продуцировать цитокины — сигнальные молекулы, отвечающие за поддержку иммунитета, которые в данном случае оказывают вред организму.

Разграничить полезные и вредные сигналы очень сложно.

― Какие у вас планы на ближайшее будущее?

― Наши клинические исследования анти-CD19-CAR—TРаботы по препарату «Утжефра» для 2024–2025 годов идут полным ходом. Все пациенты, которым назначена процедура… CAR-TПолучив терапию, пациенты обязательно получат лечение. После анализа всех результатов мы подадим документы на регистрационное удостоверение. Уже по предварительным результатам можно утверждать, что препарат эффективен и безопасен.

Руководя научной группой по трансляционной иммунологии, мы внедряем передовые открытия и методы иммунологии в клиническую практику.
В дополнение к «Утжефру» разрабатываются новые клеточные лекарственные препараты для лечения опухолей. Также изучаем поведение генетически модифицированных клеток в организме пациентов и планируем расширить производство клеточных продуктов.

Одна из ключевых задач — установить связь между докторами, оказывающими непосредственную помощь пациентам, и учёными, разрабатывающими новые… CAR-TКлеточные препараты могут значительно продвинуть нашу область исследований, если к взаимодействию добавить образование (аспирантуру, ординатуру и курсы повышения квалификации в НМИЦ гематологии). Результат будет удивительным.

Интервью осуществлено при содействии Министерства науки и высшего образования Российской Федерации.