Специалисты ИТМО разработали алгоритм, с помощью которого можно подбирать молекулы-кандидаты для создания антибиотиков, к которым бактерии не смогут быстро выработать устойчивость. Разработанный метод уже прошел испытания, и благодаря ему было выявлено 56 новых соединений, которые потенциально могут послужить основой для создания более эффективных лекарственных средств. В частности, препаратов, предназначенных для борьбы с определенными штаммами кишечной палочки, бактерии, способной вызывать серьезные инфекции желудочно-кишечного тракта. В будущем эту разработку можно будет адаптировать для поиска лекарств, способных противостоять другим возбудителям. К примеру, сальмонелле, клебсиелле, менингококку. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Journal of Chemical Information and Modeling.
Высокая смертность от бактериальных инфекций продолжает оставаться глобальной проблемой — согласно данным Global Research on Antimicrobial Resistance, это обусловлено умирает каждый восьмой житель планеты. Бороться с такими заболеваниями помогают антибиотики — препараты, которые блокируют или видоизменяют действие белков вредных микроорганизмов и подавляют их рост и размножение. Их появление произвело настоящую революцию в медицине, превратив многие смертельные бактериальные инфекции (например, пневмонию, туберкулез, сифилис) в излечимые заболевания. Но со временем такие препараты могут терять свою эффективность: бактерии постепенно эволюционируют и меняют свои белки таким образом, что антибиотики больше не могут на них воздействовать. Так формируется антибиотикорезистентность — то есть буквально устойчивость к антибиотикам. Чтобы «продлить жизнь» лекарств, ученые стараются создавать антибиотики, способные связываться сразу с несколькими белками бактерий: так, даже если один белок видоизменится, антибиотик сможет связываться со вторым белком и уничтожать бактерии.
С целью разработки действенных антибиотиков исследователи ведут поиск новых химических соединений. Наиболее распространенным методом является высокопроизводительный скрининг, в рамках которого специалисты оценивают различные молекулы, содержащиеся в базах данных, на соответствие ряду параметров: отсутствие токсического воздействия, способность взаимодействовать с заданными белками, возможность лабораторного получения и другим. Обычно такой процесс может занять до нескольких недель и не позволяет создавать принципиально новые соединения. Машинное обучение способно ускорить решение этой задачи и генерировать многообещающие молекулы для разработки новых лекарственных средств. Однако и эти методы пока не совершенны: многие существующие алгоритмы создают активные молекулы, эффективные лишь в отношении одного белка, что нередко оказывается недостаточным для разработки действенного антибиотика, к которому бактерии не смогут быстро выработать устойчивость.
Специалисты ИТМО создали уникальный алгоритм, предназначенный для выявления и синтеза новых соединений, способных воздействовать на два белка одновременно. Благодаря этому инструменту, химики уже получили 56 новых соединений, основанных на бензимидазоле – классе веществ, характеризующихся выраженной антибактериальной активностью. Как подчеркивают авторы исследования, лекарственных средств на базе этих соединений пока недостаточно. Предложенные молекулы потенциально могут послужить основой для создания действенных антибиотиков, направленных против устойчивых штаммов Escherichia coli (кишечная палочка). Это наиболее распространенный вид бактерий, демонстрирующий высокую скорость мутаций и приобретение лекарственной устойчивости. Патогенные штаммы кишечной палочки могут быть опасны для человека ― вызывать инфекции желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся спазмами желудка, рвотой и диареей, инфекции мочевыводящих путей и желчного пузыря, раневые инфекции, пневмонию и менингит.
Исследователи из ИТМО адаптировали алгоритм по генерации лекарственных соединений, разработанный учеными из Института AIRI, специально под антибиотики и «научили» его получать молекулы под два целевых белка — ДНК-гираза А и В. Эти белки отвечают за размножение и выживание устойчивых грамотрицательных бактерий — их сложнее победить при помощи антибиотиков, а также они могут вызывать опасные для человека болезни. В отличие от аналогов, алгоритм позволяет генерировать молекулы сразу под большое количество свойств и гарантирует синтезируемость молекул.
Генеративная модель отбирает молекулы, оценивая их характеристики, такие как возможность синтеза, безопасность (отсутствие токсичности и нежелательных последствий), взаимодействие с необходимыми белками, соответствие другим препаратам и биологическая эффективность. Точность встроенной в алгоритм модели, предназначенной для прогнозирования активности молекул, была проверена на тестовых образцах известных химических соединений и составила 81%.
С помощью вычислительных методов ученые исследовали полученные соединения. В частности, в сотрудничестве с исследователями из Института AIRI молекулы были проверены методом пертурбации свободной энергии. Этот метод компьютерного моделирования позволяет преобразовать одну молекулу в другую и с высокой точностью определить разницу в энергии между ними. В ходе проверки было обнаружено два соединения, демонстрирующие более высокую активность по сравнению с антибиотиком новобиоцин, доступным на рынке.
Далее необходимо провести проверку соединений в лабораторных условиях.
«Лабораторные исследования позволят экспериментально оценить фактическую активность полученных соединений. Как показывает практика, из множества молекул-кандидатов, выявленных с помощью вычислительных методов, лишь один или два действительно оказываются подходящими. В случае, если результаты подтвердят высокую эффективность наших соединений, появится возможность рассмотрения вопроса о патентовании. Именно такую лабораторию мы сейчас ищем» , — по словам Анастасии Орловой, аспирантки и сотрудника Передовой инженерной школы ИТМО, об этом стало известно в ходе исследования.
В будущем алгоритм можно будет приспособить для поиска лекарств от других бактерий, а также противовирусных и противогрибковых препаратов. Для этого потребуется создать базу данных известных лекарственных молекул, разработать модель, способную прогнозировать их активность, интегрировать ее в алгоритм и обучить его на основе новой модели и целевых белков, против которых будет проводиться поиск лекарственных средств. В настоящее время модель для предсказания активности молекул находится в открытом доступе — ей могут воспользоваться химики для предсказания активности антибиотиков на основе бензимидазола.
Сообщение поступило из пресс-службы Университета ИТМО