Ученые нашли способ повысить растворимость карбамазепина — препарата для лечения маниакально-депрессивного расстройства и эпилепсии. Оказалось, что в присутствии циклического полисахарида циклодекстрина растворимость карбамазепина повысилась в семь раз, а в присутствии полимерного соединения плюроника F127 — в 2,8 раза по сравнению с чистым исходным препаратом. Полученные данные будут полезны при разработке новых препаратов, которые эффективно достигают своих мишеней в организме при низких концентрациях, а значит, с меньшей вероятностью вызовут побочные эффекты. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Pharmaceutics.
Вертикальная ячейка Франца, на которой были проведены эксперименты по определению коэффициентов проницаемости. Источник: Татьяна Волкова
Почти 40% лекарственных соединений, представленных на рынке и использующихся для лечения широкого спектра заболеваний, плохо растворимы в воде. Кроме того, около 35% продаваемых лекарств недостаточно хорошо преодолевают биологические барьеры — стенки сосудов, кишечника или кожи. Все это приводит к тому, что препараты усваиваются плохо, из-за чего их приходится принимать в более высоких концентрациях. Как следствие, увеличивается риск побочных эффектов.
Существует большое количество подходов к улучшению растворимости лекарств. Например, к препаратам можно добавлять сорастворители, биополимеры, поверхностно-активные вещества, образующие в растворе мицеллы — «пузырьки» из воды и жиров, способные создавать оболочку вокруг молекул лекарства, которая способствует лучшему его растворению. Однако исследования показали, что при повышении растворимости с помощью полимеров снижается способность лекарства проникать через биологические барьеры в живом организме. Этот параметр важно измерять, поскольку его учитывают производители лекарств, когда определяют, какую дозу препарата нужно включить в таблетку. Оптимальное соотношение между растворимостью и проницаемостью — ключ к получению выгодной лекарственной формы.
Ученые из Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН (Иваново) предложили способ улучшить лекарство от депрессии и эпилепсии — карбамазепин, — повысив его растворимость. Для этого авторы измерили растворимость препарата в биологических жидкостях и оценили способность преодолевать естественные барьеры в организме человека. Карбамазепин плохо растворим, поэтому авторы добавили к нему поверхностно-активные вещества различного состава: полимерное соединение плюроник F127, способное образовывать пузырьки — мицеллы, и циклический полисахарид — циклодекстрин, образующий водорастворимый комплекс с молекулой лекарства.
Растворимость чистого лекарства и в присутствии поверхностно-активных веществ авторы измерили путем перемешивания при постоянной температуре 37°C, которая соответствует температуре внутренней среды организма здорового человека. Оказалось, что растворимость карбамазепина в присутствии циклодекстрина увеличилась в 7 раз по сравнению с исходным препаратом. В то же время добавление F127 увеличило его растворимость в 2,8 раза. Это значит, что исследованные добавки потенциально могут помочь сделать препарат эффективнее при приеме в более низких дозах, чем требуются сейчас.
Кроме того, авторы пропускали полученный препарат через искусственные мембраны, имитирующие ткани живого организма, чтобы оценить способность лекарства преодолевать естественные клеточные барьеры. Тесты показали, что мембранная проницаемость лекарства через целлюлозную мембрану снижается в 4,5 раза в присутствии циклодекстрина и в 2,7 раза в присутствии F127. Это подтвердило, что повышение растворимости карбамазепина снижает его проницаемость. Поэтому исследователи пришли к выводу, что для успешного выбора подходящего лекарственного состава, который обеспечит максимальную способность вещества попадать в живые ткани, важно одновременно оценивать и мембранную проницаемость лекарств, предназначенных для перорального и чрескожного введения, и их растворимость. Добавление циклодекстрина в карбамазепин оказалось более эффективным, чем плюроника F127, поскольку циклодекстрин эффективнее повышает растворимость препарата, несмотря на некоторое снижение проницаемости.
«Дальнейшие исследования позволят установить, применим ли представленный модельный подход к другим наполнителям, повышающим растворимость, например, сорастворителям и полимерам, не способным образовывать мицеллы. Появится возможность использовать малорастворимые препараты в низких концентрациях, сведя побочные эффекты к минимуму. Также мы планируем проверить эту методику в отношении многокомпонентных систем доставки лекарственных препаратов, в которых содержатся сразу несколько добавочных веществ. Сюда входят органические кислоты и основания, которые также можно потенциально использовать для увеличения мембранной проницаемости лекарств», — говорит участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Татьяна Волкова, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории физической химии лекарственных соединений Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН.
Информация и фото предоставлены пресс-службой Российского научного фонда