Scienty

Опасность нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, в том, что к моменту, когда у человека появляются первые симптомы, их уже безнадежно поздно лечить. И поэтому вот уже несколько десятилетий ученые всего мира бьются над проблемой ранней диагностики таких болезней. В идеале — где-то за 15 лет до появления первых признаков. Но возможно ли это? Как отследить мельчайшие маркеры в организме пока еще совершенно здорового человека? В лаборатории нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, кажется, приблизились к одному из возможных ответов.

— Расскажите, пожалуйста, о вашей лаборатории: чем она занимается, какую методологию использует, какие проводит фундаментальные и прикладные медико-биологические исследования.

— Думаю, нужно начать с истории. Наша лаборатория, которая первоначально называлась лабораторией гормональных регуляций, была образована в Институте биологии развития им. Н.К. Кольцова АН СССР в 1967 г. выдающимся советским и российским физиологом профессором Михаилом Семеновичем Мицкевичем. Со временем по мере расширения сферы проводимых в ней исследований и уже в мою бытность заведующим лабораторией она получила новое название: лаборатория нервных и нейроэндокринных регуляций. Из этого названия следует, что мы занимаемся изучением механизмов нервной и нейроэндокринной регуляций, важнейших функций организма, которые в первую очередь обеспечивают его выживание за счет адаптации к изменениям окружающей среды и воспроизводства потомства.

Эти регуляции обеспечиваются многоуровневыми нервной и нейроэндокринной системами, сформировавшимися в процессе эволюции и построенными по кибернетическому принципу прямых и обратных связей. В обоих случаях мозг координирует работу внутренних органов организма, причем на молекулярном уровне это обеспечивается «химическими сигналами» — нейротрансмиттерами, нейрогормонами и гормонами. В нервной системе эти вещества доставляются к органам-мишеням по нервным волокнам, а в нейроэндокринной системе — с кровотоком.

Указанные химические сигналы во взрослом организме действуют на клетки-мишени кратковременно и обратимо только в момент связывания с рецепторами, влияя на их функциональную активность, тогда как в определенный период онтогенеза эти же вещества, действуя на те же рецепторы, управляют развитием клеток-мишеней и оказывают на них необратимое долгосрочное, так называемое морфогенетическое или импринтинговое влияние.

Исследования нашей лаборатории в значительной степени посвящены именно анализу формирования нейроэндокринной системы в онтогенезе и ее роли в регуляции развития организма. Так, в 1970–1980-х гг. нашей и рядом зарубежных лабораторий была сформулирована концепция развития нейроэндокринной системы в онтогенезе, согласно которой сначала у плодов начинают функционировать эндокринные железы и только намного позднее, уже после рождения, их деятельность начинает контролироваться мозгом, как это происходит у взрослых животных.

Несмотря на ощущение незыблемости этой концепции, в начале 2000-х гг. она подверглась существенной ревизии на основе полученных нами данных, свидетельствующих о функционировании развивающегося мозга до и в течение непродолжительного времени после рождения как гигантской полифункциональной эндокринной железы. Это означает, что химические сигналы развивающегося мозга в отсутствие в это время гематоэнцефалического барьера поступают в кровеносную систему, оказывая прямое влияние на развитие периферических органов, а не опосредованное через эндокринные железы, как это происходит у взрослых животных. Эти исследования выступают ключевыми для нашей лаборатории по сей день, поскольку позволяют понять не только фундаментальные механизмы нейроэндокринной регуляции развития организма в норме, но и молекулярные механизмы патогенеза врожденных заболеваний, обусловленных нарушением секреции сигнальных молекул мозга.

Не секрет, что успешность научных исследований в значительной степени зависит от используемой методологии, в основе которой в наше время должен лежать мультидисциплинарный подход. Так, мы изучаем развитие организма на всех уровнях — от отдельных клеток до целостного организма и от экспрессии гена в интересующих нас нейронах до оценки ответа периферических клеток и органов-мишеней на воздействие нейрогормонов. Вторая важная методологическая особенность наших исследований — их проведение в рамках парадигмы трансляционной медицины, когда фундаментальные знания клеточных и молекулярных механизмов нейроэндокринной регуляции в норме и при патологии используются в прикладных медицинских разработках диагностики и лечения врожденных заболеваний.

Второе направление работы нашей лаборатории также связано с онтогенезом, но уже во время старения организма, когда у людей нередко развиваются так называемые нейродегенеративные заболевания, в первую очередь болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания не случайно называют социально значимыми. Почему? Потому что ими в каждой стране страдают миллионы людей. Более того, эти заболевания до сих пор неизлечимы и чрезвычайно затратны для больных, их близких и государства. Однако сейчас уже понятно, каким образом можно научиться если и не вылечивать больных, то по крайней мере существенно отдалять то время, когда начинают проявляться характерные для них драматические клинические симптомы — нарушения двигательной (моторной) функции при болезни Паркинсона и нарушение памяти и социальной адаптабельности при болезни Альцгеймера. В основе этих представлений лежит тот факт, что нейродегенеративные заболевания в течение 20–30 лет развиваются без каких-либо внешних проявлений. То есть ни человек не догадывается о своей болезни, ни, естественно, врач, поскольку у больного нет повода к нему обращаться. А вот когда становятся заметны первые клинические проявления, скажем, нарушение двигательной функции при болезни Паркинсона, шансы на то, что можно вылечить такого человека, уже нулевые, поскольку к этому моменту погибает более половины нейронов, участвующих в регуляции моторики. Поэтому сейчас основная задача, которая стоит перед учеными и врачами-неврологами, — научиться узнавать это заболевание на ранней стадии, когда больной и представить себе не может, что он болен. Это происходит в относительно молодом возрасте — 40–50 лет, когда человек находится на пике своей социальной активности и профессиональной карьеры или приближается к нему.

— Что же делать?

— Как я уже говорил, необходимо научиться как можно раньше диагностировать болезнь и сразу же начинать лечить больного. Но лечить не так, как лечат уже после появления моторных симптомов, используя симптоматическую терапию, направленную на компенсацию дефицита дофамина — ключевого химического сигнала регуляции двигательной функции. При раннем диагностировании болезни Паркинсона необходимо применять принципиально другую — превентивную нейропротекторную — терапию, которая позволит замедлить гибель дофаминпродуцируюших нейронов мозга и таким образом продлить доклиническую стадию — период бессимптомного развития заболевания. В этом случае болезнь Паркинсона не будет приводить к летальному исходу. Уже, наверное, лет 15 мы вплотную занимаемся разработкой ранней диагностики болезни Паркинсона, и здесь у нас есть определенные достижения. Первое — мы показали, что традиционный путь, по которому идет весь мир, — поиск биомаркеров в крови и в спинномозговой жидкости у нелеченых больных на ранней клинической стадии сразу же после появления моторной симптоматики — себя не оправдал. Действительно, за 30 лет такого поиска не было обнаружено ни одного специфического биомаркера. Однако мы не исключаем возможности обнаружить более или менее специфические биомаркеры в крови, но у больных не на ранней клинической, а на доклинической стадии.

Такие пионерские исследования проводятся в последние пять-десять лет в нашей лаборатории и в единичных лидирующих западных лабораториях. В основу этих исследований положена многоступенчатая методология. На первом этапе при профилактическом обследовании здорового населения по наличию клинических предвестников — «премоторных» симптомов — отбираются пациенты с риском развития болезни Паркинсона и пациенты без этих симптомов в качестве контрольной группы. У тех и у других берут кровь для сравнительного анализа и поиска биомаркеров. На втором этапе у пациентов в группе риска с помощью позитронно-эмиссионной томографии подтверждают функциональную недостаточность нигростриатной дофаминергической системы мозга, играющей ключевую роль в регуляции моторной функции. И, наконец, для окончательной валидации идентифицированных биомаркеров крови и данных позитронно-эмиссионной томографии следует дождаться появления со временем моторных симптомов у пациентов в группе риска.

В течение последних пяти лет мы подтвердили корректность этой методологии на ограниченном количестве пациентов. Сама работа была осуществлена мультидисциплинарным консорциумом, в состав которого входили ведущие в этой области неврологи из Первого и Второго московских медицинских университетов, а также сомнологи из Медицинского научно-образовательного центра МГУ. Эта работа будет продолжена при использовании значительно большего числа пациентов и завершится созданием специального программного обеспечения — искусственного интеллекта, с помощью которого можно будет определить, с какой вероятностью у внешне здорового человека развивается болезнь Паркинсона.

Несмотря на большую привлекательность упомянутого подхода к разработке ранней диагностики болезни Паркинсона, вероятно, с его помощью никогда нельзя будет с абсолютной уверенностью диагностировать это заболевание. Поэтому в процессе поиска новых, более специфичных методов ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний мы обратили внимание на то, что они развиваются по тому же сценарию, что и хронические заболевания внутренних органов (сердечно-сосудистые, эндокринные и др.): без проявления клинических симптомов в течение долгого времени. Оказалось, что проблема ранней доклинической диагностики этих заболеваний уже давно решена в терапии благодаря использованию провокационных или, что то же самое, нагрузочных тестов.

По определению провокационный тест — это любая процедура, в ходе которой предполагаемое патофизиологическое отклонение обратимо усиливается, кратковременно вызывая симптомы заболевания. В качестве примера можно привести раннюю диагностику сахарного диабета, который развивается в результате дефицита инсулина, метаболизирующего глюкозу в крови. Если здоровому человеку и больному ввести в кровь одинаковое количество глюкозы и мониторить ее содержание, то у здорового человека глюкоза метаболизируется гораздо быстрее, чем у больного. В последние годы нам удалось разработать такой провокационный тест для ранней диагностики болезни Паркинсона, используя в качестве провокационного агента обратимый неметаболизируемый ингибитор синтеза дофамина, а точнее тирозингидроксилазы — первого фермента синтеза этого нейротрансмиттера. Доклинические исследования на животных уже проведены, и мы надеемся в недалеком будущем перейти к клиническим испытаниям.

— В чем особенность работы вашей лаборатории?

— Прежде всего, мы исходим из того, что для эффективного проведения научных исследований и разработок нужно выполнить три условия, позволяющие в полной мере реализовать научные амбиции сотрудников. Во-первых, исследования должны быть направлены на решение глобальных проблем, стоящих перед обществом и государством. К ним в первую очередь относятся улучшение демографических показателей и повышение качества и продолжительности жизни человека. Во-вторых, для выполнения этих исследований необходимо обеспечить использование самых современных подходов и методов. В-третьих, научный сотрудник должен иметь материальное вознаграждение за свою работу, которое позволило бы ему и его семье вести достойный образ жизни. К сожалению, бюджетное гарантированное финансирование научных учреждений в нашей стране не дает возможность выполнить ни одно из указанных условий. С большим трудом это пока удается делать за счет получения грантов, что в современных условиях становится все проблематичнее.

Что касается методологии проведения исследований и разработок, то к тому, о чем я уже говорил, можно добавить еще несколько принципов работы нашей лаборатории. Во-первых, это системный подход. Исследования нервных и нейроэндокринных регуляций, а также экспериментальная разработка ранней диагностики и превентивного лечения болезни Паркинсона проводятся в основном на грызунах на всех уровнях организма — от экспрессии генов в интересующих нас нейронах до поведенческих реакций животных, контролируемых этими нейронами. В последние годы наш арсенал объектов исследования был расширен за счет получения из зарубежных стран иммортализированных нейронов человека и трансгенных животных. Проведение таких комплексных исследований возможно благодаря уникальному приборному обеспечению как самой лаборатории, так и центров коллективного пользования нашего института.

Вторая особенность нашей лаборатории  — своеобразная психологическая и профессиональная подготовка сотрудников. Молодые люди воспитываются исходя из того, что каждый должен уметь комплексно решать поставленную перед ним масштабную медико-биологическую задачу, используя для этого все необходимые инструменты: физиологии, биохимии, молекулярной биологии и др. Повышению эффективности работы лаборатории также способствует регулярное, раз в две-три недели, неформальное проведение рабочих совещаний, на которых обсуждаются результаты, полученные каждым сотрудником за предыдущий отрезок времени, и планы работы на будущие две-три недели. Это позволяет оперативно корректировать проводимые исследования, повышая их эффективность и снижая затратность.

— Вы взаимодействуете с другими институтами?

— Взаимодействие с другими институтами, обладающими комплементарными компетенциями, — необходимое условие проведения мультидисциплинарных исследований и разработок инновационных технологий. Как я уже говорил, у нас уже многие годы функционирует консорциум, основу которого составляют, помимо нашей лаборатории, ведущие неврологи из Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова и Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, сомнологи из Медицинского научно-образовательного центра МГУ им. М.В. Ломоносова, химики из Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН и офтальмологи из НИИ глазных болезней им. М.М. Краснова. Такое объединение специалистов разного профиля позволило нам значительно продвинуться в разработке ранней диагностики и превентивного лечения болезни Паркинсона. Я полагаю, что только таким путем можно решить глобальные проблемы в интересах больных и государства, причем в максимально сжатые сроки при минимальных финансовых затратах. Именно по такому принципу построены международные программы западных стран, посвященные разработке новых медицинских технологий.

Интервью проведено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ

---

Источник